肌肉骨骼减少症干预进展

梁馨月 郑烜升 朱理安 胡耀敏

上海交通大学附属仁济医院老年科，上海 200127

肌肉骨骼减少症(osteosarcopenia，OS)是指同时存在肌少症和骨量减低或骨质疏松。2017年Kirk等[1]将其作为一种独立的新的老年综合征正式提出。患有这一综合征的老年人比单纯的骨质疏松或肌少症患者，具有更高的跌倒、骨折、致残、衰弱甚至死亡的风险，严重影响老年人的生活质量且一定程度上加重了家庭和社会的负担，因此亟需探索安全有效的延缓OS的干预措施。本文将结合其研究现状及进展，对OS目前所涉及的干预方法进行综述。

OS这一老年综合征的提出是基于骨质疏松和肌少症两者共同的病理生理学基础。参与骨质疏松和肌少症骨质疏松共同病理生理的因素很多，包括一系列遗传、机械、生化因素等方面(表1)以及某些疾病(炎症、内分泌代谢异常、营养紊乱、运动减少等)因素。因此，针对骨骼、肌肉分子水平上的共同靶点施加干预才可能成为有效的干预措施。目前研究显示有益的生活方式、合理的营养、有效的运动以及安全的药物都是OS主要的干预治疗方向。但是值得注意的是，这些干预措施并不是独立存在的，只有采取综合性干预才能真正达到有效延缓OS的进展并且改善不良预后。

1 生活方式的干预

吸烟、饮酒对骨骼和肌肉的不良影响的已经得到了公认。越来越多的研究显示，烟草中的尼古丁通过促进氧化应激从而阻碍骨代谢和骨折的愈合。关于吸烟是否会增加肌少症的发生率存在着不同的结论，可能与种族、吸烟状态评判标准等不同有关[7]。同样，虽然有报道饮酒对骨骼和肌肉存在负面影响，也证实了饮酒对骨组织细胞的直接毒性作用[8]，但是在对肌少症的研究中，未发现饮酒增加肌少症的发生率[9]。不过近年韩国的一项研究结果发现绝经后女性中重度饮酒与肌少症的发病有关[10]。

表1 参与骨质疏松和肌少症骨质疏松共同病理生理的部分因素可能涉及的共同靶点和信号通路

2 营养干预

2.1 维生素D和钙

在骨骼领域，临床上补充钙及维生素D是骨质疏松有效的干预措施。我国推荐成人每日元素钙摄入量为800 mg/d，50岁及以上人群推荐摄入量为1 000～1 200 mg/d[11]。在补充维生素D方面，我国目前对肌少症患者补充维生素D的推荐剂量为600～800 IU/d[12]，以维持25(OH)D水平在50 nmol/L以上，也有指出对患有肌少症的老年人群应维持在75 nmol/L以上[13]。然而目前针对OS患者所设计的以评估维生素D水平或补充维生素D效果为目的的研究仍较少。目前关于补充维生素D对骨折、跌倒和肌肉功能效果的随机对照研究大多数显示维生素D应该与钙剂合用才能有效果[14]，但是也有少数相反的结论[15]。此外，维生素D和钙的合理摄入剂量也存在着争议。甚至有研究指出额外补充高剂量的维生素D会增加跌倒发生的风险[16]。另外，虽然钙剂对肌少症的预防和治疗研究较少，但不少研究发现大量补充钙剂会增加心血管疾病风险[17]。因此，有研究建议在保证元素钙的摄入达1 000～1 200 mg/d的情况下，额外补充的钙剂不要超过500 mg/d[18]。结合我国情况，对存在骨质疏松或肌少症的老年患者推荐摄入维生素D 800 IU/d、钙1 000～1 200 mg/d，可以作为OS干预治疗的参考，当然还需要进一步的循证医学证据。

2.2 蛋白质和氨基酸

蛋白质和氨基酸是骨骼肌的重要组成部分。正常成人蛋白质每日摄取量推荐为0.8 g/(kg·d)，老年人则建议每日摄取蛋白质至少1.2～1.5 g/(kg·d)[19]。很少有证据显示高蛋白摄入对健康的老年人有负面影响[20]。虽然补充蛋白质对骨密度有积极作用，但只有腰椎骨密度检测的结果可以作为中等强度的循证医学证据来支持这一结论[21]。不过需要注意的是这些随机对照试验中的蛋白质摄入量、种类等存在着明显的异质性和偏倚性。

不仅是蛋白质的摄入量，摄入的蛋白质的种类也是优化肌肉骨骼健康的关键。在所有氨基酸中，亮氨酸被认为是刺激肌肉蛋白质合成最有效的因子，其中间的代谢产物β-羟基β-甲基丁酸酯(HMB)被证实对老年人身体成分和力量有积极作用。同时研究显示，血清亮氨酸浓度的升高与髋部骨折率的降低有关[22]。故目前认为吸收动力快且富含亮氨酸的乳清蛋白在优化肌肉骨骼健康方面更有优势。老年肌少症的亮氨酸推荐最低摄入量为55 mg/(kg·d)[12]。

另外，蛋白质分为植物蛋白和动物蛋白。有研究认为与植物蛋白相比，动物蛋白质具有完整的氨基酸结构和更高的亮氨酸含量，并且高动物蛋白质的摄取可以延缓肌量的丢失、增加握力[23]。有研究显示仅通过饮食补充蛋白(哪怕剂量接近或高于推荐剂量)并不能对治疗骨质疏松起到任何积极作用，而以动物蛋白为主的饮食联合蛋白质补充剂或者单独给予蛋白质补充剂(富含乳清蛋白)这两种方案均能减少绝经后女性骨折的风险[24]。

目前仍需要更大规模、更有效、持续时间更长的临床研究，来确定对OS营养干预所适宜的蛋白质摄入剂量或种类。

2.3 肌酸

肌酸已被证实能促进运动引起的肌肉质量和力量的增加。每天补充1～3 g的肌酸可以满足体内正常的肌酸储备。近年也有研究提出补充肌酸可以增加骨密度[1]。但肌酸对老年人骨量的影响仍存在争议。Forbes等[25]的Meta分析指出，肌酸补充剂联合抗阻运动干预3～12个月，对中老年人的髋关节、股骨颈、腰椎或全身的骨密度无明显影响。不过考虑到骨转换需要比较长的时间，或许更长期的补充肌酸的干预才可能会显示出效果。然而，一项Meta分析结果表明加用肌酸补充剂的干预组与仅参加阻力训练的对照组相比，能够更明显地改善5次坐立试验结果[26]。这一新发现具有重要的临床意义，因为坐立测试是预测老年人跌倒风险的一个很好的指标，并且国际运动营养学会认同老年人应用肌酸作为营养干预是安全的。因此，对OS的患者来说肌酸也有希望成为营养干预的手段之一。未来需要更多的关于不同年龄和疾病状态人群补充肌酸对肌肉和骨骼的长期影响及安全性的研究。

3 运动干预

运动在骨骼和肌肉重塑中的重要作用已得到公认，运动锻炼已成为骨质疏松或肌少症干预治疗中必不可少的环节，当然也成为OS必要的干预措施。然而对老年OS最合适的运动类型、强度等目前尚待研究。

3.1 抗阻力运动

在各类运动类型中，目前研究证据较充分的是抗阻力运动(resistance training，RT)。研究认为RT可以通过激活mTORC1及其下游的信号通路，增加肌肉蛋白合成、优化骨骼肌质量及功能，同时还能维持或增加骨密度[3]。因此，对OS的患者来说RT是一个重要的干预手段。

3.1.1渐进性抗阻力运动(progressive resistance training，PRT)：多项随机对照研究显示在骨质疏松和肌少症老年患者中，PRT可以刺激成骨细胞发生和肌肉蛋白质合成，从而改善骨微结构、肌肉质量以及躯体功能[27]。最新的一项研究显示，高强度PRT训练联合营养干预，可以明显改善老年OS男性的去脂体重、总体脂及腹部脂肪、最大髋/腿伸肌力量[28]。同时有研究认为PRT对老年人并无不良影响，仅可见关节和肌肉的疼痛[29]。虽然在提高肌肉力量和增加骨密度方面，高强度的训练比低强度的训练效果要好，但Mangione等[29]发现对于存在功能障碍的老年人群，高强度的训练优势并不明确。

3.1.2低强度抗阻运动结合血流量限制(blood flow restriction，BFR)，即低强度RT-BFR：由于中等至高强度的RT(70%～85% 1 RM)增加了身体虚弱患者的心肺负荷，故有学者提出BFR这种相对较新的运动方式。低强度RT-BFR是一种维持动脉血流量并限制训练肌肉的静脉血流出的低强度RT。研究分析发现，低强度(10%～30% 1 RM)RT-BFR比单纯的低强度RT训练，能够更有效地改善肌肉力量[30]。多项研究显示在不同人群中，低强度RT-BFR与高强度PRT相比可产生同样的肌肉肥大效应，也可增强肌肉力量，只是程度相对较轻[31]。近期有学者提出了低强度RT-BFR详细的运动处方[32]。

在骨骼方面，有研究发现老年男性进行低强度RT-BFR与高强度RT训练同样具有提高骨碱性磷酸酶(BALP)以及Ⅰ型胶原交联C-末端肽(BALP/CTX)比值、促进骨形成的作用，但可惜的是并未检测到骨密度或骨矿物质含量的增加[33]。最新的一项针对绝经后妇女的研究也发现低强度RT-BFR组显著提高骨形成标志物Ⅰ型胶原N端前肽，且仅低强度RT-BFR组和中高强度RT组显示出对平衡功能的改善，但同样此研究也未发现各组对骨密度有改善[34]。目前低强度RT-BFR的干预在肌少症的研究中较多，还需要进一步结合它对骨骼的影响，综合提出适合OS的运动处方。

3.2 其他运动

全身振动训练(whole body vibration，WBV)是一种新型的神经肌肉训练方法，也是潜在的骨质疏松治疗方式。一项Meta分析[35]显示在PRT、耐力训练和WBV 3种运动中，PRT改善肌力效果最显著，WBV次之。但WBV对骨密度的改善目前还没有定论。另外，有氧运动已被多个骨质疏松防治指南所推荐，它对骨骼肌的良性影响也早有报道。但与PRT相比，后者的获益更大[36]。目前认为，多种运动方式相结合的运动干预疗法对于老年人来说可能更合适。

4 药物干预

目前针对OS的治疗药物还尚未明确，但在骨质疏松和肌少症各自领域的药物研究已经有了一定的进展。在骨质疏松的治疗药物以及对肌少症有潜在作用的药物中，显示出对肌肉和骨量可能具有双重效应的药物均可以作为OS治疗研究的方向。其中选取已研究相对完善的药物进行阐述。

4.1 RANKL抑制剂

目前骨保护蛋白(OPG)/核因子κB受体活化因子(RANK)/核因子κB受体活化因子配体(RANKL)信号通路与骨质疏松关系已有较深入的研究。RANK作为目前已知的RANKL唯一的受体激活剂，也表达在骨骼肌中，并且通过激活NF-κB通路抑制肌源性分化，导致骨骼肌的功能障碍和丧失[37]。

一种新型的抗骨质疏松药地诺单抗(Denosuma)是选择性作用于RANKL的完全人源IgG2单克隆抗体，可以阻止RANKL和RANK的结合。近期的研究发现，地诺单抗可以增强动物和绝经后女性肌肉和胰岛素的敏感性，并且接受地诺单抗治疗的女性其握力和去脂体重均有明显增加，而在双膦酸盐组并无改变[38]。同样，另一项研究发现与唑来膦酸相比，地诺单抗可以改善老年人的肌力、平衡和躯体功能[39]。这两项研究均证实了地诺单抗不仅对骨量、肌肉质量，还对肌肉力量和平衡性有益处。因此，RANKL抑制剂很可能会成为未来治疗OS的一种药物，当然还需要大量的双盲对照研究来进一步证实。需要注意的是地诺单抗在抗骨质疏松的应用中，存在着低血钙、下颌骨坏死、免疫功能受损等不良反应，这是OS患者治疗研究中需要关注的问题。

4.2 睾酮和选择性雄激素受体调节剂

睾酮长期以来一直被提议用于治疗肌肉萎缩的患者，也被认为是年龄相关的骨量下降的重要原因，研究已证实在性腺功能减退的男性中睾酮可以提高骨量及骨密度。鉴于睾酮存在引起男性前列腺肥大和女性男性化的不良反应，近年安全性相对较高的选择性雄激素受体调节剂(selective androgen receptor modulators，SARMs)被开发出来。SARMs是雄激素受体配体，与睾酮相比结合雄激素受体的敏感性不同。一些针对性腺功能减退、肌肉萎缩和骨质疏松症人群的SARMs研究仍处于临床前和临床阶段。然而迄今为止，这几类SARMs均未显示其作用更优于睾酮。

4.3 血管紧张素转换酶抑制剂

研究发现血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)药物可以有效改善老年人的功能障碍，更好地预防肌少症的发生[40]，同时还可以减少髋部骨折的发生[41]。近期研究进一步证实ACEI药物可以显著改善骨质疏松大鼠的骨标志物，提高OPG/RANKL比例，明显提高骨皮质厚度和平均骨小梁密度[42]。因此，ACEI也将会是未来治疗OS研究的方向。

4.4 抗-肌肉抑制素抗体

肌肉抑制素由骨骼肌分泌，具有抑制肌肉生长的作用。小鼠实验证实，抗-肌肉抑制素抗体可以增加肌量和肌力。目前这一单克隆抗体已进入Ⅱ期临床，证实了该药能够增加老年人肌力、去脂体重，且轻度改善躯体功能[43]。由于在动物实验中发现，此单克隆抗体联合RT干预还可以改善骨密度[44]，因此猜测抗-肌肉抑制素抗体可能用于OS的治疗。当然目前还缺乏在骨质疏松领域的临床研究。

5 小结

由于OS提出是基于骨质疏松和肌少症两者共同的病理生理学基础，因此对骨骼和肌肉有双重作用的治疗策略在其治疗中至关重要。烟酒的限制、充足的优质蛋白质、适量的维生素D及钙的摄入、维持一定水平的肌酸储备量，同时根据运动处方定期进行肌肉和骨骼的强化运动都是OS重要的非药物疗法。在药物干预中，未来需要进行大规模的随机对照试验，明确药物疗效和安全性，为临床治疗提供依据。