血清高t-PINP /β-CTX比值和正常低TSH水平与老年女性骨质疏松性椎体骨折相关性研究

徐文 邹明 岳建彪*

1 成都体育学院附属体育医院,四川 成都 610041 2.四川省骨科医院,四川 成都 610041

骨质疏松是骨量减少和骨结构紊乱的结果，是单位时间内分解的骨量大于新生骨的数量时发生的一种全身性骨骼疾病，易发生骨折。骨折给个人带来沉重负担，还会导致残疾，甚至死亡。由于社会老龄化日益加剧，这一负担将急剧增加[1]。在绝经后妇女中，由于骨质疏松而导致的骨折风险为50%，比脑卒中、心肌梗死等更常见[2]。中国大于50岁的女性骨质疏松症患病率近三分之一[3-4]，且是世界上老年人口绝对数量最多的国家[5]，骨质疏松症患者较多。骨质疏松性骨折最常见的是椎体骨折，50岁以上女性椎体骨折患病率约为15%，患病率随增龄而渐增[5]。已知甲状腺功能不全会导致心血管疾病、骨折、认知障碍、抑郁和死亡风险增加。临床甲亢患者的骨转换增加和骨重建周期缩短，是骨质疏松和脆性骨折的公认危险因素。即使是轻微或短暂的甲状腺状态紊乱也会增加骨折风险，但甲状腺疾病的症状可能是非特异性的，也是老年人常见的症状[6-7]。促甲状腺激素(TSH)是甲状腺功能障碍诊断的基石，可独立于甲状腺激素调节骨重建。最近的证据[8]也表明，即使在甲状腺正常范围内，TSH浓度的变化也可能与髋部骨折和心房颤动等不良的临床结果相关，甚至是老年全因死亡的独立危险因素。但参考范围内TSH浓度对骨转换状态、骨转换标志物与脆性骨折风险的关系仍有争议，这可能与TSH参考范围选择、骨标志物测定的异质性等有关。本研究拟通过测定住院老年骨质疏松患者的TSH水平及相关骨代谢指标，了解其对骨转换状态的影响及与老年女性骨质疏松性椎体骨折的相关性，以期识别老年女性甲状腺状态正常的患者发生骨质疏松性椎体骨折的危险因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年1月至2019年12月收治入四川省骨科医院老年骨科、内科的年龄≥60岁的老年甲状腺功能正常女性患者，共228例，年龄(74.77±6.55)岁。纳入标准：依据病历中出院诊断，且符合骨质疏松诊疗指南[5]中的标准之一(髋部或椎体脆性骨折，DXA测量的中轴骨骨密度或桡骨远端1/3骨密度的T值≤-2.5，骨密度测量符合低骨量[(-2.5

1.2 方法

所有纳入患者于入院后24 h内，采集空腹血3～5 mL，使用署科LD-5 G离心机3 000 r/min离心10 min后于当日在罗氏cobas e601电化学发光法仪上完成TSH、N-MID OC、t-PINP、β-CTX，25-(OH)VitD测定。测试期间所有项目均使用罗氏质控品进行室内质控，实验期间累积变异系数(CV%)：TSH为3.79、N-MID OC为8.5、t-PINP为4.77、β-CTX为5.79，25-(OH)VitD为6.75。使用GE双能X射线骨密度仪测量骨密度、运用岛津COLLIMATOR TYPE R-300 DR进行胸腰椎X线侧位片采集用于骨质疏松症的诊断。依据胸腰椎X线侧位影像显示是否合并椎体骨折将其分为无骨折组(A组)和骨折组(B组)。本研究获四川省骨科医院伦理委员会批准，批准号：2019-6-10-1。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 A组与B组患者一般资料与检测指标比较

A组纳入72例受试者，B组纳入156例，但两组受试者年龄无统计学意义(P>0.05)。B组TSH含量较A组降低，t-PINP、t-PINP/β-CTX比值及N-MID OC/β-CTX比值较A组增加，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组一般资料与检测指标比较Table 1 Comparison of two groups of general data and test indicators P75)]

2.2 是否椎体骨折与各实验室检测指标相关性

双变量相关性分析显示老年女性骨质疏松性椎体骨折与TSH呈显著负相关(r=-0.357，P<0.05),与t-PINP、t-PINP/β-CTX比值呈显著正相关(r=0.149，0.202，P均<0.05),与年龄、N-MID OC、β-CTX、25(OH)D及N-MID OC/β-CTX比值无相关性(r=0.096、-0.097、0.38、0.156，P均>0.05)，见表2。

表2 椎体骨折与各实验室检测指标相关性

2.3 TSH与骨代谢指标的相关性

双变量相关性分析显示老年女性骨质疏松患者TSH仅与t-PINP呈显著负相关(r=-0.135，P=0.042),与其它骨代谢指标无明显相关性。

表3 TSH与骨代谢指标相关性

2.4 椎体骨折与实验室检测指标的风险因素

将组间比较P值小于0.1及有明显相关性指标纳入二元Logistic回归分析，进行向前逐步回归筛选风险因素，显示TSH、t-PINP/β-CTX比值为椎体骨折的风险因素，校正OR分别为0.375(95%CI：0.259～0.544)，1.006(95%CI：1.002～1.010)，P均<0.05，见表4。

表4 椎体骨折二元Logistic回归分析

2.5 TSH、t-PINP/β-CTX及二者联合用于老年女性骨质疏松性椎体骨折诊断价值

TSH、t-PINP/β-CTX比值与TSH联合t-PINP/β-CTX比值均可用于老年女性骨质疏松性椎体骨折的辅助诊断，但其cut-off值特异性与阴性预示值均不高，即使二者联合检测能增加AUC，但与单独检测时差异无统计学意义，Z值分别为1.414，1.534(P均>0.05)，见表5、图1。

表5 TSH、t-PINP/β-CTX比值与二者联合诊断分析(95% CI)Table 5 Analysis of TSH, t-PINP/β-CTX ratio and their combined diagnosis(95% CI)

图1 TSH、t-PINP/β-CTX比值与二者联合ROCFig.1 ROC of TSH, t-PINP/β-CTX ratio and both combined

2.6 TSH、t-PINP/β-CTX比值分层与椎体骨折风险

将TSH水平进行三分层(第1层:0.27～1.70；第2层:1.71～2.61；第3层：2.62～4.2)，骨折发生率第1、2层较第3层明显增加(χ2值分别为26.82,11.69；P值分别为<0.01，0.01),而第1层与第2层没有明显差异(χ2=3.59；P=0.06)。t-PINP/β-CTX比值三分层(第1层:<126.45；第2层:126.45～204.48；第3层：>204.48)，骨折发生率第3层较第1层明显增加(χ2=18.82；P<0.01)，与第2层无明显差异(χ2=4.49；P=0.03)，第2层较第1层无明显差异(χ2=5.40；P=0.02)，见表6。三分层Logistic回归分析，TSH以最高层为参考层，表明TSH越低，老年女性椎体骨折风险越高，最低层骨折发生风险是最高层的约14倍，中间层是最高层的约5.5倍，其校正OR分别为13.76(95%CI：5.35～35.38)、5.40(95%CI：2.38～12.25)。t-PINP/β-CTX比值以最低层为参考，表明t-PINP/β-CTX比值越高，老年女性椎体骨折风险越高，最高层骨折发生风险是最低层的约11倍，中间层是最低层的约5倍，其校正OR分别为11.11(95%CI：4.11～30.00),4.64(95%CI：2.00～10.76)，见表7。

3 讨论

骨质疏松症是一种无声的疾病，和甲状腺疾病均是老年人的常见病。多数患者直到第一次骨折发生时才出现症状，最有效的方法是识别危险因素，以便及时影响它们，减轻和减缓骨质疏松症的后果。众所周知，甲状腺功能紊乱可能是骨质疏松症的原因，而TSH是诊断甲状腺功能紊乱的首选指标，TSH的生理变化可能是骨质疏松症发病基础的早期指标[11]。

TSH在正常范围内是否会导致骨丢失和骨折风险的研究仍存在差异。Siru等[12]发现甲状腺功能正常范围内的TSH与骨折风险之间没有关联，不能预测髋部骨折的发生。陈庆玲、秦利平等[13-14]发现绝经后女性TSH水平降低与骨质疏松性骨折风险增加相关。Graziano等[8]发现在老年甲状腺功能正常的受试者中，正常的低TSH与老年女性髋部骨折风险相关。本研究发现，参考范围内TSH含量与老年女性骨质疏松性椎体骨折有明显相关性，骨折组较非骨折组明显降低，是椎体骨折独立危险因素，可独立预测并辅助诊断老年女性骨质疏松性椎体骨折的发生，其含量越低，椎体骨折的发生率越高，发生风险越高，最低层是最高层的14倍。与Abrahamsen等[15]在基线TSH正常的患者中发现TSH低于人群平均值每1SD，主要骨质疏松性骨折的风险显著增加一致。这与TSH的独立骨骼效应有关。

表6 TSH、t-PINP/β-CTX比值分层与椎体骨折发生率 [n(%)]

表7 TSH、t-PINP/β-CTX比值分层与椎体骨折二元Logistic回归分析Table 7 Binary logistic regression analysis of TSH, t-PINP/β-CTX ratio stratification and vertebral fracture

骨代谢指标中骨形成与骨吸收标志物合称为骨转换标志物(BTMs)[16]，主要有PINP、骨钙素、CTX等。IOF和IFCC推荐血清PINP和β-CTX作为参考BTMs[17]。PINP是在I型胶原合成过程中产生的，与骨形成显著相关。CTX是I型胶原分解的产物，其从骨中释放的速率是破骨细胞吸收活性的有用反映，与骨吸收显著相关[17-18]。骨钙素由成骨细胞和骨细胞合成和分泌，构成骨基质的主要非胶原蛋白，与钙的高亲和力有关，是评价骨转换的良好标志物，也是成骨细胞和破骨细胞之间的重要偶联物。维生素D体内主要形式为25(OH)VitD，在骨代谢中起着关键作用，对骨细胞呈现多种作用。目前大量关于BTMs在骨质疏松性骨折的风险评估及预后价值的研究结果相互矛盾，大多数都集中在单独的BTMs上，与BTMs显著的分析和生物学变异性有关，仅推荐用于监测骨质疏松症治疗的疗效和依从性。本研究通过构建t-PINP/β-CTX比值[19]表征总骨形成和吸收之间的平衡来克服单独检测BTMs的差异，反应与老年女性椎体骨折的风险及与参考范围内TSH的关系。本研究发现PINP/β-CTX比值可独立预测并辅助诊断老年女性骨质疏松性椎体骨折的发生，其AUC为0.696，cut-off值为91.6,比值越高，骨折发生率越高，骨折风险越高，最高层骨折发生风险是最低层的约11倍。通常骨形成和骨吸收是耦合的，但并不总是保持平衡，在老年人中，骨丢失是因为重建变得不平衡，骨转化速率与正常不一致。女性在绝经后骨转换增快，骨钙素升高，进入老年后逐渐下降[16]，本研究在老年女性骨质疏松椎体骨折中并未发现骨钙素及调节骨代谢的25(OH)VitD、骨吸收标志物β-CTX有明显变化，表明骨折组患者骨转化速率与未骨折组并无明显差异，但骨形成标志物t-PINP及t-PINP/β-CTX 比值明显增加，表明骨形成和骨吸收之间并未保持平衡，有利于前者。这可能与参考范围内TSH低值对BTMs的影响有关。TSH与PINP呈明显负相关，表明在老年女性骨质疏松患者中，低TSH可能对骨重建平衡中骨形成影响更大，进而影响其骨重建平衡。而TSH是骨重建的负调节因子，它通过成骨细胞和破骨细胞中表达的促甲状腺素受体(TSHR)来调节骨重建偶联，可激活成骨细胞和抑制破骨细胞而具有骨保护作用[20]。TSH结合t-PINP/β-CTX 比值对老年女性骨质疏松性椎体骨折诊断价值并未较单个检测指标有明显改善，表明TSH对BTMs变化的影响机制仍需进一步研究。

当然，本研究也存在一些局限性，对TSH参考范围的选取并未按年龄进行设置。已有研究[21]表明，随着年龄的增长，TSH的分布逐渐向高浓度转移。Tsourdi等[7]发现女性TSH与骨转换标志物呈正相关，与本研究的发现不同，可能与TSH参考范围的选取不同有关。即使本研究所采用在参考范围内的低TSH也可能代表轻度甲状腺功能亢进，可加速骨丢失，其对骨代谢指标的影响及骨折风险的评估也会随参考范围的选取而有不同。由于人口日益老龄化，应在日常实践中使用特定年龄的TSH参考区间，确定老年人的最佳TSH阈值，以避免甲状腺功能错误分类，更好的识别、预测老年女性椎体骨折风险因素。

综上所述，血清高t-P1NP/β-CTX比值与正常低TSH水平与老年女性骨质疏松性椎体骨折明显相关，TSH水平越低，t-P1NP/β-CTX比值越高，椎体骨折发生风险越高，二者均可预示其发生，但总体特异性较低，TSH、t-P1NP/β-CTX比值是老年女性骨质疏松性椎体骨折简单有效且在实验室容易获得的风险评估指标。然而，TSH参考范围应需按年龄进一步选取合适的范围，以更好地了解其对骨代谢平衡的影响，同时还需选取更多病例进行验证，为骨质疏松性骨折的风险评估提供总体适用性。