唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松的Meta分析

孙兢 杨明霞 张智海

1.中国人民大学医院，北京 100872 2.中国中医科学院广安门医院，北京 100053

作为骨骼系统常见疾病，骨质疏松症(OP)[1]是以骨组织微结构破坏和骨量降低为特征，增加骨脆性，并易于骨折的一种代谢性骨病。流行病学调查研究发现，OP在50～60岁年龄段发生率高达20 %，在60～70岁年龄段高达58 %，且随着人口老龄化趋势的加剧，骨质疏松发生率逐年攀升[1]。女性绝经后雌激素的变化比男性骨质疏松骨密度的变化更加迅速，更容易发生骨质疏松[2]。近年来，唑来膦酸在临床试验中进行了研究，是最有效的双膦酸盐[3]。因为它的效力很高，只需少量剂量即可抑制骨骼吸收，并且可以使用长间隔静脉注射，不良反应少，可广泛应用于临床治疗当中[4]。

但关于绝经后骨质疏松大样本研究相对较少，唑来膦酸疗效得不到确切认同。针对这一问题，本研究引入Meta分析法，对多个独立的同类研究进行全面分析，并定量分析治疗效果及结果，研究了唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松的相关文献，汇总了其对患者骨密度、血清生化标志物等的影响，并将结果汇报如下。

1 材料和方法

1. 1 纳入标准

纳入标准：①临床随机对照试验，仅限中文及英文。②有明确的诊断标准，研究对象为确诊女性绝经后患骨质疏松症，样本量≥60 例。③实验组的干预措施包括唑来膦酸药物，剂量5 mg，每年静脉输液1次。④对照组干预措施应包含空白、安慰剂或基础治疗组。⑤结局指标必须包含骨折发生率、骨密度或能转化为骨折发生率和骨密度的指标。

1. 2 排除条件

同纳入标准不相符、重复文献、无法获得全文文献、动物实验、疗效评价不明确、统计学方法错误。

1.3 文献检索

英文数据库含：PubMed、Embase、Cochrane Library；检索手段：进行postmenopausal、FRAX、osteoporosis等检索词的组合检索。中文数据库含：CNKI、VIP、CBM与万方；检索手段：唑来膦酸、绝经后骨质疏松症、骨密度、系统评价等为检索词，取检索条目最多者为最终结果，检索时间范围皆是：建库时间～2020-07。

1.4 资料提取与质量评估

1.4.1提取文献数据环节：由2名研究人员用统一的表格分别提取数据，存在争议的数据由研究小组讨论后判定。具体筛选及提取方法：通过文献标题和摘要初筛；下载并全文阅读进行复筛及文献资料提取，内容包括第一作者、发表时间、如何干预、疗程、样本量及疗效指标、不良反应等。

1.4.2文献质量评估：所有数据资料使用 RevMan 5.3管理软件进行管理。由 2名评价员依据Cohrane系统评价手册5.1.0评价纳入研究的偏倚风险。最终纳入文献围绕偏倚风险做出“低”、“高”、“不确定”的判定。

1. 5 统计学处理

数据处理所用工具为Stata 16.0和RevMan 5.3软件进行统计分析。计数、连续变量数据的描述形式依次是“比值比”(OR)、“组间均数的差值”(MD)，双方皆选择95 %可信区间(即“95 %CI”) 表示。从统计学角度，对各研究间差异性展开探究，异质性分析中，无明显异质性(P>0.10且I2<50 %)，分析选择固定效应模型；若有明显异质性(P≤0.10且I2>50 %) ，分析选择随机效应模型，同时运用 Stata16.0进行网状Meta分析，对主要指标腰椎骨密度(BMD)的提高进行疗效排序。

2 结果

2.1 文献筛选

经检索共得到672篇文献，借助软件NoteExpress行去重处理，剩余91篇，再进行人工筛选，剔除掉同纳入条件相悖的文献，最后确定出10篇[5-14]纳入文献，1 277例患者，具体如见表1所示。文献的质量评价和偏倚评估见图1。

图1 纳入研究偏倚风险评估图Fig.1 Risk of bias assessment in studies

表1 研究纳入的基本资料Table 1 Basic characteristics of included literature

2.2 Meta分析结果

2.2.1腰椎BMD： 纳入9项研究对腰椎BMD进行分析，异质性检验(I2= 0.0 %，P=0.887)表明不存在统计学异质性，采用随机效应模型进行合并效应量分析，见图 2。系统评价结果说明唑来膦酸对于改变绝经后骨质疏松患者的腰椎BMD疗效较好[MD=0.02，95 %CI(0.01，0.03)，P>0.001]。

图2 腰椎 BMD的Meta分析森林图Fig.2 Forest plot of meta-analysis in the lumbar BMD

2.2.2腰椎BMD的亚组分析：对腰椎BMD进行亚组分析(见表2)，表明治疗方法亚组分析中，唑来膦酸联合钙剂的疗效最好；按照疗程分组，疗程小于1年的疗效相对较差；按患者所在国家分组，中国和印度疗效较好。

表2 腰椎BMD的亚组分析Table 2 Subgroup analysis of the lumbar spine BMD

2.2.3辅助指标分析：唑来膦酸对PMOP患者股骨颈BMD、Ward三角BMD的提高，和cTX、PINP、BALP降低不具有统计学意义。见表3。

表3 辅助指标的Meta分析结果Table 3 Meta-analysis results of auxiliary indicators

2.3 偏倚检验

由结果可知P>0.05，所以不存在发表偏倚。见图3。

图3 偏倚检验Fig.3 The bias test

2.4 网状Meta分析

网状Meta分析，见图4、图5。

图4 10种给药方案直接比较Fig.4 Direct comparison of 10 drug delivery schemes

图5 网状 Meta 分析结果Fig.5 Network meta-analysis

基于贝叶斯理论的MCMC法，采用随机效应模型进行网状Meta分析，结果显示见图6，唑来膦酸联合钙剂治疗(ZOL+Ca，91.4 %)>钙剂治疗(Ca，74.1 %)>伊班膦酸钠治疗(IBA，61.4 %)>唑来膦酸治疗(ZOL，55 %)>阿仑膦酸钠治疗(ALN，46.6 %)>鲑鱼降钙素治疗 (SAL，40.1，%)>补肾活血方联合钙剂治疗(ZY+Ca，37.4，%)>替勃龙联合钙剂治疗(TBL+Ca，36.8，%)>补肾活血方联合唑来膦酸治疗(ZY+ ZOL，29.6 %)>安慰剂治疗 (PLA，27.5 %)。

图6 10种干预措施 SUCRA 排序图Fig.6 SUCRA ranking chart of 10 types of intervention

2.5 不良反应

共有6项研究报告了用药后不良反应情况，其中流感样症状7例，发热8例，头痛12例及关节痛17例，肌痛11例和骨折13例，均无统计学意义。

3 讨论

3.1 研究结果分析

唑来膦酸在PMOP治疗中对提高腰椎BMD、股骨颈BMD、全髋关节BMD，降低BALP、PINP以及血清 cTX 具有积极意义；同时，应用唑来膦酸治疗女性绝经后骨质疏松症(PMOP)具有较好的安全性，且对改变非椎体骨折发生率具有明显趋势。网状Meta分析结果显示唑来膦酸联合钙剂治疗好于其他药物。

3.2 研究的局限性

本研究对唑来膦酸治疗PMOP的文献进行了系统检索，少有文献提及所使用的随机分配方法及盲法使用的情况；存在偏倚风险不明确；部分文章缺少辅助结局指标等问题，以后相关研究应避免这些问题。

3.3 研究展望

本研究中，在近1年时腰椎BMD值没有其他药物增加明显，考虑原因在于唑来膦酸是每年1次给药，此时体内药物大部分已代谢，影响降低，对此需要在用药疗程方面再深入研究。此外，在患者所在国家中，中国和印度疗效较好，其他国家有待于进一步进行研究。

3.4 结论

唑来膦酸注射液具有通过对破骨细胞的抑制来减少骨吸收的特点，是第三代双膦酸盐化合物[15]。研究表明，它能选择性地作用于矿化骨[16]。唑来膦酸的用药方式是每年1次、连续3年，骨折总发生率被降低约24 %，髋部骨折减少40 %及脊柱骨折可被降低70 %。唑来膦酸联合钙剂治疗骨质疏松既增加摄入的钙，同时降低钙流失及减少骨吸收，可应用于临床治疗[17]。

唑来磷酸每年1次静脉用药，比每日口服鲑鱼降钙素及阿仑膦酸片更方便，并减少了胃肠道反应和口服用药效果不佳的缺点，增加患者的可行性[18]。已有许多研究证实在唑来膦酸作用下骨吸收明显降低，同时骨密度被提高，增加了骨强度[19]。尤其唑来膦酸用于治疗多种恶性肿瘤引起的骨转移和PMOP，均疗效显著[20]。

Reid等[21]发现，研究证实体外成骨细胞样细胞骨生成潜能被唑来膦酸有效激发，进而进一步提高成骨细胞的分化增殖。研究者依靠诱导人成骨细胞分化模型和测定血中骨生成生化指标值的变化，验证了上述结果。

综上所述，唑来膦酸联合钙剂治疗PMOP，在改善患者骨密度方面效果良好，可作为绝经后骨质疏松的预防性用药。