基于中医传承辅助平台研究黄宏兴教授治疗原发性骨质疏松症的用药规律

赵宇 邱晶晶 刘树华 陈桐莹 王世浩 万雷 黄宏兴

1． 广州中医药大学第三临床医学院，广东 广州 510405 2． 广州中医药大学针灸康复临床医学院，广东 广州 510405 3． 广州中医药大学第三附属医院，广东 广州 510375

黄宏兴教授系广东省名中医，黄宏兴广东省名中医传承工作室导师，广东省名中医师承项目指导老师，主要从事中西医结合诊治骨伤科疾病研究，特别是在骨质疏松症研究领域有丰富的临床经验和较高的学术造诣，其带领的临床与基础研究团队近些年在骨质疏松症的研究上收获颇丰[1-7]。骨质疏松症(osteoporosis, OP)是一种以骨量减少，骨微结构受损，导致骨脆性增加，从而易发生骨折为特征的全身性骨骼疾病。OP分为原发性和继发性，原发性骨质疏松症(primary osteoporosis，POP)包括绝经后骨质疏松症(Ⅰ型)、老年骨质疏松症(Ⅱ型)[8]。现代中医学界将OP归为“骨痿”、“骨痹”、“骨枯”等范畴。黄宏兴教授认为其中“骨痿”一词最符合POP的中医内涵[9]。POP的发生主要与肾虚、脾虚、血瘀密切相关，其中肾虚、脾虚分别是骨痿的主要、重要病因，血瘀为骨痿的病理产物也反过来作为致病因素。随着我国人口的老龄化进程不断加深，POP的发病率连年升高，已严重危害了我国的国民身体健康[10]。我国进行了一项骨质疏松症大样本流行病调查，过程中运用双能X线吸收仪(dual energy X-ray absorptiometry, DXA)测得骨密度(bone mineral density, BMD)结果[11]，显示我国超过50岁人群中男、女性的OP患病率高达6.46 %、29.13 %，数量上OP男性患者超0.1亿，女性超过0.4亿。

由中国中医科学院中药研究所开发的中医传承辅助平台软件( V2.5)为中医师承模式注入了新时代的革新力量，为名老中医经验传承提供了有力的工具[12-13]，并在不断完善与更新。本研究收录了黄宏兴教授治疗POP的医案，借用中医传承辅助平台软件，利用其方剂分析功能，以得到组方用药的规律，期望更好地总结黄宏兴教授用药思路、传承其治疗POP的宝贵中医思想与用药经验。

1 材料和方法

1.1 病例来源

2017年5月至2020年11月广州中医药大学第三附属医院黄宏兴教授门诊的POP病历。

1.2 诊断标准

POP中医诊断的标准源自《国家中医药管理局重点专科协作组骨质疏松症诊疗方案》[14]；OP西医诊断标准[8]：一是基于BMD的标准，对于绝经后女性患者和50岁及以上男性患者，基于DXA测BMD，部位包括：股骨颈、腰椎、全髋等或桡骨远端1/3。骨质疏松症标准是所得T值(T值=(测定值-同性同种族正常成年人的骨峰值)/正常的成年人BMD的标准差差)≤-2.5；二是基于脆性骨折的标准，即当髋部或椎体部位发生了脆性骨折，不需参照BMD，即可诊断为OP。当肱骨近端、骨盆或前臂远端发生脆性骨折，也可结合低骨量BMD测定所得T值(-2.5

表1 基于DXA 测定骨密度诊断标准Table 1 Diagnostic criteria of bone mineral density based on DXA

1.3 纳入和排除标准

1.3.1纳入标准：患者的门诊病历内容完整(基本信息：姓名、性别、年龄；诊断参考信息：诊断及证型、中医证候信息、骨密度辅助检查、病史等；中药处方)；符合OP中医或西医诊断标准；绝经后女性患者年龄不低于40岁(无异常阴道流血史)，男性年龄不低于65岁。

1.3.2排除标准：患者的数据内容不准确或不完整者；OP诊断依据不明确者；继发性骨质疏松症患者；合并冠心病、糖尿病等严重基础疾病者。

1.4 处方筛选

POP患者一般证型无变化，服用中药疗程时间长，大多有间断性服药情况，而且在病情隐匿期间的处方药物变化不大。在以上情况下，本研究仅选择黄宏兴教授对患者开处的首诊处方。

1.5 中药名规范化

根据《中华人民共和国药典》2020年版一部(以下简称为《药典(一部)》)[15]记载的中药名将医案所涉及中药规范化，例如生地黄、生地统一称为生地黄，甘草泡地龙统一为地龙等。其余《药典(一部)》未收录的中药，则根据《中华本草》[16]、《中药大辞典》[17]进行药名规范化，例如毛冬青、半枫荷等。

1.6 数据库建立及分析

应用中医传承辅助平台的临床信息采集功能，录入所纳入患者的基本信息、中医证候信息、诊断及证型、中药处方等信息，过程中单人录入，双人审核，三人讨论争议，少数难定夺情况寻求黄宏兴教授决定，确保数据准确性，以建立黄宏兴教授治疗POP的中医医案数据库。利用“方剂分析”功能，进行处方用药规律的挖掘与数据统计分析，包括中药的频次统计、性味归经统计；处方的用药模式、规则分析。借助Microsoft Excel 2013对部分统计结果制图。

2 结果

2.1 医案处方筛选

经严格的筛选，本文收录50名POP患者病例，女性44例，男性患者6例，年龄41至91岁，中位数69岁。其中脾肾阳虚型、肝肾阴虚型和气滞血瘀型患者分别有34例、10例和6例。审阅所有纳入医案，患者证型及基础方未更改，均取首诊处方，共纳入处方50首。

2.2 用药频次统计

采用中医传承辅助平台的“组方分析”中“频次统计”功能，统计出纳入处方含药味54味，总频次638次。出现频次≥20的中药有16味，频次由高到低进行排序，见表2。

表2 用药频次统计(频次≥20)Table 2 Medication frequency statistics (frequency ≥ 20)

2.3 用药性味归经统计

纳入中药的四气五味归经信息按照《药典(一部)》、《中华本草》、《中药大辞典》的先后顺序查询。54味中药中，四气中温性占比最高为51 %(327)，其次是寒、平，分别占22 %(139)、21 %(133)。五味中甘、苦、辛使用最多，占35 %(370)、29 %(305)、24 %(256)。药物归经占比最高的前三条为肝、肾、脾，分别为22 %(349)、17 %(264)、15 %(245)。借助Microsoft Excel 2013将性味归经整体分布可视化处理如图。

图1 四气五味归经统计柱状图Fig.1 Statistical histogram of four Qi, five flavors, and meridian tropism

2.4 核心药物网络展示

“支持度个数”是指在限定结果中，中药组合在纳入方剂中所出现的频次最低值，“置信度”展现的是中药之间的关联性的强弱[18]。使用“组方规律”板块，应用网络展示功能可清晰地表现药物之间的关系。其中设置较低的支持度个数有助于对中药处方整体情况的把握，更高的支持度个数则能展现出高频药物的组合。分别设置“支持度个数”为16和22，两组的“置信度”均设为0.95。网络可视化图见图2、图3。

图2 核心药物网络图(支持度个数≥16，置信度≥0.95)Fig.2 Network graph of the core drugs (support≥16, confidence≥0.95)

图3 核心药物网络图(支持度个数≥22，置信度≥0.95)Fig.3 Network graph of the core drugs (support≥22, confidence≥0.95)

2.5 用药模式与规则分析

设置支持度个数为22，置信度为0.95，进行药物模式与规则分析。按照中药组合出现频次从大到小的顺序进行排列，得到出现频次在22次以上的 2 味组合20 个，见表3。前7位分别为半枫荷、黄芪、救必应、丹参、淫羊藿、杜仲、续断与甘草的组合，即为出现频次最高的8味药。同样条件下，3味药物组合11个，4味药物组合2个，见表4。

表3 2味药组合的用药模式(支持度个数≥22)Table 3 Drug use patterns of 2-drug combinations(support≥22)

表4 3、4味药组合的用药模式(支持度个数≥22)Table 4 Drug use patterns of 3-drug and 4-drug combinations (support≥22)

2.6 基于层次聚类分析的新方组合

根据所纳入治疗POP的方剂数量，结合专业知识及经验判断和不同参数提取数据的预读，设置相关度为8，惩罚度为2，进行层次聚类分析。点击“提取组合”，得到药物核心组合15个。基于无监督熵层次聚类算法，叠加为新方8个，并进行网络展示，分别见表5、图4。

表5 基于层次聚类分析的POP新方组合Table 5 New prescriptions of POP based on hierarchical clustering analysis

图4 新方网络图Fig.4 Network diagram of new prescriptions

3 讨论

目前西药治疗POP的药物可分为抗骨吸收调节剂(包括雌激素、雌激素受体调节剂、降钙素和双膦酸盐)和合成代谢疗法(包括特立帕肽)。这些药物通常会产生不良反应，从而导致依从性降低[19]。现代临床实验数据显示，中医中药在治疗POP中疗效颇为显著且安全性高。

黄宏兴教授认为指导POP治疗的主要中医理论依据为肾主骨理论、肝肾同源理论、脾肾相关理论、血瘀理论[4]。肾为先天之本，肾主骨藏精生髓，髓可滋养骨骼。骨痿的基本病机是“骨枯髓减”，现代医学中，“骨枯”类似于骨微结构的破坏；“髓减”相当于骨髓等维持骨代谢平衡的活性物质减少，从而骨矿含量下降，BMD降低[20]。脾为后天之本，气血生化之源。水谷精微经脾胃化生气血，充养骨骼。脾胃功能强盛，则气血充足、肌强骨坚。肾主骨生髓，肝主筋藏血。由“筋者，骨节也……骨节之间亦生筋，而筋又为骨之使也……然使无筋，则骨不联属，又乌能运动哉。”(清·唐荣川《中西汇通医经精义》)可知肝肾精血充盛，关节筋骨滑利强劲，则运动灵活[21]。POP患者肝脾肾功能受损，肾阳虚则脾阳难得温煦，脾虚则气血化生乏源，肝功受损则肝失疏泄，继而骨髓空虚，骨骼筋肉均失养。患者气虚，血行无以推动，经血脉络不畅，则成瘀血，其又可致气血运行障碍，成为加重POP进展的因素。综上，POP病因以肾虚为根，脾虚为要，并由虚致血瘀。黄宏兴教授根据多年临床研究，提出骨痿证型分为三种：脾肾阳虚型、肝肾阴虚型和气滞血瘀型；治疗要针对其病因病机，治则为兼顾补肾、健脾、活血。

黄宏兴教授治疗POP，用药频次前16位的药物如上表2所示。其中续断、杜仲、淫羊藿均可补肝肾、强筋骨；在肝肾阴虚型患者处方中辩证重用。白术、茯苓、黄芪在脾肾阳虚型患者中重用可健脾益气、利水渗湿。气滞血瘀型患者处方中多用丹参、延胡索、鸡血藤等，合奏活血祛瘀，舒筋活络，通经止痛之效。此与治疗POP总体以补脾肾，袪瘀血的治则相符。桂枝温通经脉，助阳化气。远志安神益智，交通心肾，改善患者睡眠。黄宏兴教授处方均用甘草调和诸药，可同时起补脾益气，止痛缓急效果。

有基础研究[22]发现，续断皂苷Ⅵ可体外促进大鼠骨髓间充质干细胞向成骨细胞方向增殖分化，促进骨形成防治OP。另有研究[23]认为，杜仲叶醇提取物可使去卵巢大鼠的白细胞介素-6、肿瘤坏死因-α等水平明显下降，BMD提高，有益于调节骨代谢平衡。李建国等[24]认为，淫羊藿苷能够改善骨代谢，增加BMD及骨强度，降低骨折率，能够有效地延缓OP及OP性骨折的发生。韩林静等[25]研究认为黄芪有效成分通过消化、循环、内分泌等多系统共同影响骨微环境、调节骨代谢、抗OP。单海玲[26]通过实验得出白术多糖可以一定程度地预防大鼠失重性骨量丢失。Hwang等[27]实验证明茯苓提取物在去势大鼠体内可以负调节破骨细胞的功能。桑龙等[28]发现丹参中的丹参素可以提高OP大鼠的BMD，其抗OP的药理学基础是平衡核因子κB受体活化因子配体和破骨细胞分化因子骨保护素的水平来抗骨吸收。孙纪元等[29]认为甘草中有效成分染料木素在雌激素缺乏诱发的大鼠OP模型中，可以改善BMD、骨生物力学及相关生化指标。立足岭南，黄宏兴教授根据岭南地域和岭南人体质多湿热的特点[30]，多使用特色药材如半枫荷、救必应(使用频次≥26次)祛风湿、舒筋活血。另加威灵仙、茵陈增强利湿热，通经止痛之功。

在性味方面，结果显示治疗POP的药物，其性以温为主，味以甘、苦、辛居多。温则能通，血得温则行，温经通络。甘能补虚，如肾虚骨枯，重用甘温之杜仲、淫羊藿补肝肾强筋骨；且甘入脾，如白术、茯苓为骨痿患者补养气血生化之源，有助滋养骨骼；甘味缓急止痛，减轻POP患者骨痛。苦能泄火坚阴，以防耗伤肝肾阴虚骨痿患者阴液；且苦可入心经，去心火，定心神，助睡眠。睡眠与POP密切相关，有研究认为患者睡眠障碍程度越重，骨量下降越显著，骨质疏松性骨折的风险也越高；对于绝经后女性，入睡时间较晚且睡眠时长过长是OP高危风险因素，且其入睡时间越晚，OP风险越高[31-32]。辛味能散能行，有行气血的作用，辛味中药能活血行气、祛瘀通络。补气药、补阳药、清利湿热药、活血化瘀药等都多具辛味。在归经方面，纳入中药归肝、肾、脾经居多，与治疗POP的主要理论依据：肾主骨理论、脾肾相关理论、肝肾同源理论相合。在组方规律分析，经分析所得核心药对组合中，频次较高的20个药对皆为统计所得出现频次最高的用药，其功效以及基础研究已有描述，此处不作赘述，同样也说明两者结果相互支持。在新方分析中，基于无监督熵层次聚类分析得到的8个新方，各新方皆有功效之补肾、健脾、祛瘀、利湿热的偏向，可根据患者具体证候进行选择，如新方4补肾祛瘀为主，新方7健脾利湿热为主。

黄宏兴教授在临床长期的POP治疗中积累了丰富的经验，处方精妙、结构严谨。本研究借助中医传承辅助平台，基于关联规则和熵聚类等算法，总结了黄宏兴教授治疗POP处方用药规律与思路，对于传承与发展黄宏兴教授的临床与学术经验，指导POP临床用药和学术研究，为提高临床疗效打下坚实基础。