“肾为封藏之本”理论与原发性骨质疏松症发病机制的研究

李焱 窦群立 杨锋

1.陕西中医药大学，陕西 咸阳 712000；2.陕西中医药大学第一附属医院，陕西 咸阳 712000

原发性骨质疏松症(primary osteoporosis，POP)分为绝经后骨质疏松症(Ⅰ型)和老年骨质疏松症(Ⅱ型)及特发性骨质疏松症，是由于骨量降低、骨小梁减少及骨皮质变薄而出现脆性骨折和全身疼痛的代谢性骨病，发病机制与年龄、性别等因素关系密切[1]。我国已经开始步入老龄化社会，原发性骨质疏松症在60岁及以上人群总患病率达36 %，且女性高于男性[2]。原发性骨质疏松症属中医“骨痿”范畴，《灵枢·本神》曰：“精伤则骨酸痿厥”，中医认为“肾精不足”是本病的主要病因，精亏髓减，骨失所养即发“骨痿”。本文就“肾者主蛰,封藏之本……其充在骨”理论探析原发性骨质疏松症的发病机制，用现代研究对一些中医理论的证明，在临床中发挥中医药在原发性骨质疏松症的预防和治疗上的优势。

1 “肾主封藏”的理论认识

“肾为封藏之本”出自《内经》，《素问·六节藏象论》云：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也”，指肾在人体中的作用是贮藏精气，宜藏不宜泄，是人体精气的储藏之处。《医部全录》云：“冬令之时阳气封闭，蛰虫深藏，肾主冬藏，故为蛰封藏之本。”《素问·五运行大论》曰：“北方生寒……髓生肝。其在天为寒，在地为水，在体为骨，在气为坚，在脏为肾。”通过对人体生理病理与自然界关系的类比，肾对生命的封藏与冬季万物藏收之性相适应，认为肾五行属水，应气与冬，指出了肾的贮藏、摄纳的生理特性[4]。“肾主封藏之本”不仅是指肾自身脏腑藏精的生理功能，更是表现为全身其他脏腑精气的藏纳功能中，对其他脏腑功能有着统摄的作用[3]。肾脏所藏精气是人体生命活动、精神活动的物质基础，也是机体生长发育、繁殖的基础物质，对机体内精微物质和代谢物的摄纳作用及调控生命活动就是“肾主封藏之本”的具体表现，也对应自然界中冬季万物蛰藏的特性，体现了人体与自然界的统一。

2 “肾主封藏”与“骨痿”病机

中医根据原发性骨质疏松症主要临床症状将它归属于“骨痿”“骨痹”范畴，《医经精义》说：“肾藏精，精生髓，髓生骨，故骨者肾之所合也。髓者肾精所生，精足则髓充，髓充者则骨强”。骨与肾的密切关系，表明了“肾”在骨骼的生长代谢中有着重要的作用，肾所封藏之精是骨骼生长发育的重要物质，“肾”病是导致骨病的主要因素。现代研究[25]原发性骨质疏松症中发现慢性肾病可以影响肾脏-PTH通路、Wnt/β-catenin通路和骨形态发生蛋白通路的作用机制，从而导致骨吸收与骨形成的平衡产生紊乱[11]，减少成骨分化和骨的形成功能。也有研究[27]发现对小鼠进行人为骨折后可以出现类似与中医的“肾精亏虚”的症状，说明骨的病变会累及与肾。这些现代研究中肾与骨的关系密切，证明了中医“肾主骨，生髓”理论的可靠性。

肾封藏失司，而致精亏、髓减，最终出现骨枯、腰脊痛。《素问·痿论》云：“肾主身之骨髓，……肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，故足不任身，发为骨痿。”明代医家张景岳亦认为，“肾痿者，骨痿也”。说明肾病是骨痿的主要病机，肾失封藏，造成肾精不足而无以生髓，骨失所养以发骨痿。肾精作为骨生长代谢和生理活动的物质基础，骨的强劲衰弱与之有着密切的关系，肾精是在肾封藏的作用下贮藏于下焦，不断充盈，使其不会无故流失、过度消耗，从而促进骨骼生长发育。《素问·上古天真论篇》记载：“女子七岁肾气盛，齿更发长；……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也：丈夫八岁肾气实，发长齿更；……八八齿发去。”指出肾精滋养着机体的生长发育，在机体衰老的自然进程伴随着年龄的增长，肾气渐衰而致肾的封藏能力减弱，五脏六腑之精气的藏纳失司，对机体的滋养能力减弱。现代医学也认为年龄因素是原发性骨质疏松症的不可抗因素之一，由年龄导致的内分泌、营养状况的改变都是发病的重要原因[1]。故笔者认为在机体衰老的进程中，肾的闭藏功能逐渐减弱是多种疾病发生发展的重要原因，精亏髓减而至骨痿是肾闭藏功能减弱的外在体现。

3 “肾主封藏”与原发性骨质疏松症的现代研究

“肾主封藏”指的是肾对脏腑精气的贮藏与调控作用，“肾藏精生髓”，肾精是肾脏主要贮藏的精气，为骨骼生长之“源”，肾精的消耗或流失，生髓养骨的功能减弱是“骨痿”的核心病机。中医的“肾”在现代研究中认为是泌尿系、肾上腺、内分泌等多系统的集合体[24]，这些理论研究中主要从“肾精”角度进行研究，大多数学者从细胞学、潜在物质基础的某一种特性或特定功能将之于“肾精”的某些功能相联系，再用中药干预证明这种联系的可靠性。

骨髓间充质干细胞(BMSCs)对器官、组织的成长发育有着很大的影响，是骨髓生成、构成骨髓微环境的重要组成部分[7]，参与人体血液生成[17]，这些功能与“肾精”有着高度一致性，且补肾中药能够促进BMSCs增殖并向成骨细胞分化，促进骨形成达到防治骨质疏松症的作用。随着年龄的增大，BMSCs的数量和分化能力都会下降[10]，导致骨形成下降，从而导致骨质疏松症，与中医理论中“肾藏精”理论具有相通性。

维生素D能够调节体内的钙、磷代谢及骨的形成而防止骨质疏松的发生，其代谢和作用机制与中医“肾藏精”的作用相似[8]，研究表明维生素D的季节变化及免疫功能于“肾应冬”的规律具有一致性[6]，补肾中药淫羊藿[26]在现代药理研究中发现可以与维生素D系统产生交联，对维生素D代谢基因表达存在明显的干预作用。补肾中药能够调控维生素D轴的作用[28]，也通过调节维生素D系统发挥抗衰老功效[23]，活性维生素D还可以在BMSCs衰老的同时诱导其分化，故有学者认为维生素D轴为“肾藏精”功能发挥作用的物质基础[9]，为原发性骨质疏松症提供靶向治疗。

雌激素能够维持成骨细胞和破骨细胞的动态稳定平衡，通过雌激素受体α或者激活 Wnt/β-Catenin信号通路影响骨髓间充质干细胞向成骨方向的增值分化[21]，从而影响骨代谢，雌激素减少也是原发性骨质疏松症的Ⅰ型即绝经后骨质疏松症的主要发病原因。雌激素转化为雌二醇的主要途径为“下丘脑-垂体-卵巢轴-子宫”，与中医理论中生殖功能的“肾-冲任-天癸-胞宫”功能、规律相近，在女性在步入中年后出现的卵巢衰老、雌激素减少与中医理论中“女子任脉虚，……故形坏而无子也”相似，故有研究表明中老年女性的雌激素水平下降是肾虚的病理产物,雌激素会随着肾虚程度加深而减少[27]。补肾中药可以有效提高雌激素α、雌激素β蛋白表达，刺激雌激素受体信号通路，恢复骨代谢水平治疗原发性骨质疏松[30]。综上所述，肾精在现代微观角度的研究使中医 “肾藏精生髓”理论具备科学内涵，肾精不足是原发性骨质疏松症发生的主要病机，而肾精不足是肾的闭藏功能减弱的外在体现。

4 中药补肾治疗原发性骨质疏松症的现代临床研究

原发性骨质疏松症的核心病机为“肾虚”，《素问·生气通天论》记载：“因而强力，肾气乃伤，高骨乃坏”，临床上以“补肾益精填髓”为主要治疗原则，通过增强肾的封藏对肾精的丢失与过度消耗的调控达到防治原发性骨质疏松症，临床上以补肾为主治疗骨痿古代经典方剂主要有左归丸、右归丸、六味地黄丸、青娥丸等。

于雪冰等[13]对绝经后骨质疏松症肾阴虚证患者使用六味地黄丸治疗后发现，观察组临床症状缓解优于对照组，观察组的L1～L4、股骨颈及总髋部的骨密度、骨钙素水平明显提升，六味地黄丸治疗可以提高成骨细胞矿化能力，促进胶原钙化、升高骨量，从而减少骨折的发生率，缓解疼痛。研究表明六味地黄丸可以对JAK/STAT信号通路基因产生影响，使JAK/STAT信号通路相关基因IRF1、OSM表达均显著升高。OSM可以刺激造血、维持骨髓造血环境，对骨骼系统起着重要的作用，IRF1参与成骨细胞和破骨细胞的成熟与分化，参与骨代谢过程，对骨质疏松症的治疗可能与调节JAK/STAT信号通路基因相关[14]。李转芳等[15]使用青娥丸治疗肾虚血瘀型绝经后骨质疏松症治疗后发现，治疗组股骨骨密度值与腰椎L2～L4骨密度显著增高且在6～12月后显著保持骨密度的水平不再降低，降低患者的VAS疼痛指数评分。韩玉芬[16]在使用左归丸联合阿仑膦酸钠治疗绝经后骨质疏松症102例患者中，通过骨密度测定和治疗前后血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)及组织蛋白酶K(CTSK)水平变化的疗效指标判定治疗效果，发现治疗组的有效率明显高于对照组，左归丸可有效抑制破骨细胞骨吸收，提高骨密度。在对左归丸作用机制的研究[18]中发现左归丸可以增强对BMSCs增殖及向成骨细胞分化的作用、促进成骨细胞增殖、调整骨结构代谢、调节蛋白水平及因子的水平、调节雌激素样水平达到对骨质疏松症的防治。李凌汉等[19]在使用右归丸联合钙尔奇D治疗原发性骨质疏松症中，对比单独使用钙尔奇D观察组ALP水平明显降低，各检查部为骨密度值均高于对照组，脆性骨折发生率降低。研究[20]表明右归丸在肾阳虚型骨质疏松治疗中，通过调节雌激素及促性激素，促进肠钙吸收及骨重建，从而促进骨密度增高，维持骨量，还可纠正全身性机体负钙平衡，恢复骨代谢平衡。

5 小结

年龄、性别是原发性骨质疏松症发病的不可抗因素[1]，发病机制还与内分泌、遗传、营养、生活习惯等因素有关，且随着年龄的增长发病率逐步上升[22]，原发性骨质疏松症造成的疼痛、骨折发生率增高、增加患者的致残率严重影响患者生活质量，中医在治疗上的优势也被越来越多人认可，众多学者对于本病的中医防治不断进行探索与研究。“肾主闭藏”是中医的经典理论，近年来随着现代医学的发展，研究中一些现代物质基础的功能与中医肾精功能的对比使得中医理论具有了现代科学依据，从微观上对一些中医理论的研究用来指导临床，使临床用药越来越全面与严谨。

原发性骨质疏松症属中医“骨痿”范畴，主要病机有肝肾亏虚、脾虚、血瘀，这些病机致肾精不足，无以养骨而致骨痿。肾精不足是本病发生的主要原因，“髓者肾精所生，精足则髓充，髓充者则骨强”，中医理论与现代研究都证明了肾精在骨的生成和代谢中的重要作用，“肾精充盈”主要依赖肾的封藏功能，“肾者，封藏之本”，指的是肾的主要生理功能为封藏，对五脏六腑之精具有贮藏和调控作用，肾的封藏功能就像控制人体精微物质的阀门，随着各种致病机损伤而对脏腑精微失去调控，肾精过度消耗、生成肾精的物质的流失都是肾封藏失司的表现。“肾精不足”在原发性骨质疏松症属于“标”，而“肾主封藏”对肾精调控作用属于“本”，现代研究中原发性骨质疏松症治疗中对肾精的研究较多，对“肾者，封藏之本”对机体精微物质的调控作用的研究较少，应重视肾主封藏在对于原发性骨质疏松症的防治重要作用，为指导治疗本病提供更多思路。