女性正常范围促甲状腺激素水平与骨代谢的相关性研究

秦利平 刘靖芳 汤旭磊 傅松波 马丽华 孙蔚明 牛滢 井高静 李玉娟 乌丹 王斌莉 宋佩 郭惠萍

兰州大学第一医院内分泌科，甘肃 兰州 730000

随着社会的发展，医疗技术的进步，人们对健康的关注度增高，代谢性骨病逐渐增加，并受到学者的广泛关注。代谢性骨病中以骨质疏松为主，且骨质疏松症是一种严重的危害公众健康的疾病，使骨折风险增加，对人们的生活产生极大的影响。Abrahamsen等[1]认为甲状腺功能亢进可增加髋部骨折的风险。随着人们对TSH研究的深入，发现正常范围内TSH水平的波动亦可影响骨代谢。Leader等[2]发现65岁以上的女性正常低水平的TSH髋部骨折的风险明显增加。表明即使TSH在正常范围水平波动也能对骨密度(Bone mineral density，BMD)产生影响，进而在一定程度上改变骨折风险。虽然越来越多的学者开始关注正常范围内TSH水平与骨代谢的关系，但目前国内外研究结论不尽一致。国内关于健康人群中正常范围内TSH水平与骨密度、骨质疏松之间关系的研究较少且为小样本。本研究旨在探讨健康女性正常范围内血清TSH水平对骨代谢的影响。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选取参加《甲状腺疾病和碘营养状况全国调查-2014》甘肃地区的研究对象2 885人，经纳入与排除标准筛选后共有896名甲状腺功能正常的女性进入本研究。所有调查对象均选取参加《甲状腺疾病和碘营养状况全国调查-2014》甘肃地区的研究对象2 885人，均已签署知情同意书。纳入标准：年满18岁以上女性；汉族；在流调现场社区(村庄)居住5年以上。排除标准：1)既往甲状腺功能异常者，不论是否采用药物治疗；2)此次诊断甲状腺功能异常者；3)既往患糖尿病及此次诊断的糖尿病患者；(4)近1年内补充钙剂或维生素D治疗者；(5)既往患肾病、甲状旁腺功能异常、骨髓瘤、骨肿瘤或骨转移性肿瘤者；(6)长期使用糖皮质激素者。

最终入选对象共896名，其中包括未绝经女性630名，绝经期女性266名。

1.2 方法

1.2.1一般资料：由统一培训的调查人员进行问卷调查。调查内容包括：基本资料(年龄、性别、绝经年龄)、既往病史及用药情况。

测量所有调查对象的身高、体重、腰围，记录身高时精确到0.1 cm；体重精确到0.1 kg；计算体重指数(body mass index, BMI)，腰围测定取腰部肋下缘与髂骨上缘连线中点的周径。受试者在接受测量时脱鞋只穿贴身衣裤。

收集所有对象的静脉血，血钙(calcium, Ca)、血磷(phosphorus, P)采用BS-220全自动生化分析仪(深圳麦瑞生物公司)检测，25-羟维生素D(25(OH) vitD， 25-hydroxyvitaminD；)测定采用RT-6000酶标分析仪检测(深圳雷杜生命科学股份有限公司)；骨密度测定采用Osteosys EXA-3 000双能X线骨密度仪测定(北京格瑞朗博科技发展有限公司)，单位以g/cm2表示，软件自动分析得出T值。采用1994年WHO推荐的方法，即测量的骨密度与同性别峰值骨密度相比，其骨密度下降的标准差(T值)，如有1个或1个以上部位T值≤-2.5为骨质疏松；-2.5-1为骨量正常。

1.2.2研究对象分组：入选调查者甲状腺功能均在正常范围内(0.27 mIU/L≤TSH≤4.2 mIU/L)。根据TSH水平进行三分位数法分组，未绝经女性：T1组(0.27-2.00 mIU/L)、T2组(2.01-2.8 mIU/L)及T3组(2.81-4.2 mIU/L)；绝经期女性：T1组(0.27-2.01 mIU/L)、T2组(2.02-3.23 mIU/L)及T3组(3.24-4.2 mIU/L)。按T值分为骨量正常或骨量减少组、骨质疏松组。

1.3 统计学处理

所有数据采用SPSS21.0软件进行统计学处理，正态分布计量数据采用均值±标准差表示，计量资料多组间比较采用单因素方差分析；等级资料采用spearman相关分析；并对骨密度分层后进行二元Logistic回归分析。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组之间各指标比较

绝经期女性T1组和T2组的左前臂BMD均明显低于T3组(P<0.05)，T1组和T2组右跟骨BMD均明显低于T3组(均P<0.05)；T1组与T2组之间左前臂BMD无统计学差异(P>0.05)，T1组与T2组之间右跟骨BMD无统计学差异(P>0.05)；3组间BMI、腰围、血钙、血磷、25(OH) vitD水平无显著差异(见表2)。未绝经女性3组间各指标均无显著异常(见表1)。

表1 未绝经女性3组TSH水平间骨代谢指标比较Table 1 The comparison of indexes in bone metabolism among the three TSH levels of premenopausal women

表2 绝经期女性3组TSH水平间骨代谢指标比较Table 2 The comparison of indexes in bone metabolism among the three TSH levels of postmenopausal women

2.2 分层后的TSH水平与BMD等级的相关性分析

spearman相关性分析示：绝经期女性分层后的TSH水平与右跟骨骨量等级呈负相关(r=-0.228，P<0.05)，绝经期女性分层后的TSH水平与左前臂骨量等级呈负相关(r=-0.145，P<0.05)；未绝经女性分层后的TSH水平与右跟骨或左前臂骨量等级无相关性(见表3)。

表3 分层后TSH水平与骨量等级相关性分析Table 3 Correlations between TSH levels and BMD grades

2.3 二元logistic回归分析

以分组后BMD作为因变量，校正性别、年龄、BMI、腰围、血钙、血磷、25(OH) vit D后，结果显示，绝经期女性低水平TSH组出现右跟骨骨质疏松的风险是高水平TSH组的2.278倍(见表4)。

表4 二元logistic回归分析Table 4 Binary logistic analysis

3 讨论

过去人们普遍认为甲状腺激素可以影响骨代谢。甲状腺功能亢进者常伴有BMD减少及骨质疏松风险增高，甲状腺功能减退者与甲状腺功能正常者相比可发现髋关节BMD增加[3-4]。

近年来关于TSH与骨代谢的研究越来越受学者关注。Hueston等[5]认为促甲状腺激素或许是比甲状腺激素反映甲状腺功能与骨代谢之间相互关系更加敏感的特殊指标，这可能是因为在下丘脑-垂体-甲状腺轴中，无论是正反馈调节，还是负反馈调节，TSH都较甲状腺激素更加敏感，起着重要作用。有动物实验表明，TSH受体(Thyroid stimulating hormone receptor，TSHR)基因敲除小鼠的骨形成低于正常小鼠，补充甲状腺激素后，骨形成略有升高，但仍低于正常对照[6]。也有一项研究表明，甲状腺功能正常的老年女性随TSH水平的降低骨密度降低，，而血清游离甲状腺素与骨密度无相关性[7]。表明TSH可能独立于甲状腺激素影响骨形成。

本研究发现，绝经期女性T1或T2组的右跟骨及左前臂BMD均明显低于T3组；表明随着血清TSH水平的增高，绝经期女性右跟骨及左前臂BMD也随之升高。spearman相关性分析示：绝经期女性分层后的TSH与右跟骨骨量等级呈负相关(r=-0.228，P<0.05)，绝经期女性分层后的TSH与左前臂骨量等级呈负相关(r=-0.145，P<0.05)，表明TSH越高骨量越高。二元logistic回归分析显示，绝经期女性T1组能够增加骨质疏松的风险(OR=2.278，P<0.05)，绝经期女性低水平TSH组是高水平TSH组骨质疏松发生风险的2.278倍。Waring A C等[8-10]研究发现正常范围内的血清TSH水平中，低TSH水平与髋关节骨折显著相关，高TSH水平与腰椎及股骨颈BMD增加相关。而且，Abrahamsen等[1]研究表明，在甲状腺功能正常者，TSH每减少1个标准单位髋部的骨折风险和臀部、肱骨、前臂、脊柱等部位的骨质疏松性骨折率均显著增加。Leader等[2]也发现正常低水平的TSH髋部骨折的风险明显增加。Noh等[11]研究证明正常低限值TSH绝经后妇女腰椎骨质疏松患病率是TSH正常高限值者的2.2倍。Leader等[2]通过对9421名老年女性，进行8年的随访发现TSH 低水平组的髋骨骨折率比中间TSH水平组高。Svare 等[10]也发现绝经后女性血清促甲状腺激素水平与前臂或髋骨骨折的发生率均无相关性，但当 TSH水平<0. 5 mU/L 时，髋骨骨折的风险会增高。韩国也有一项包括了甲状腺功能正常的674名老年女性和343名老年男性的研究表明，在校正了年龄、BMI和游离甲状腺激素，25(OH)D，甲状旁腺激素，吸烟、饮酒、绝经时间，老年女性正常低水平TSH组骨质疏松患病风险是高水平TSH组的1.9倍[7]。

然而，关于TSH水平与骨代谢的研究目前国内外也有一些不一致的报道。台湾有一项研究结果显示年轻男性和绝经后女性血清总甲状腺水平与骨密度呈负相关，而TSH与骨密度无相关性[12]。一项左甲状腺素抑制TSH治疗93例甲状腺癌患者的研究表明，绝经后女性骨密度降低，而绝经前女性及男性骨密度无明显改变，表明绝经状态可加速骨量丢失[13]。有研究表明TSH水平的变化不仅取决于种族，也随年龄的增长而增长[14]。这些结果出现不一致的原因可能与种族或年龄的差异，测量BMD的部位不同有关。

TSH对骨代谢影响的机制目前尚不十分清楚。有研究表明，TSHR存在于成骨细胞和破骨细胞中[15]。多数研究证实促甲状腺激素抑制破骨细胞的形成、分化及功能是通过调节某些细胞因子来实现的[16-18]。TSH可通过作用于前骨细胞和前成骨细胞上的TSHR，直接影响骨重建、成骨细胞的骨形成作用和破骨细胞的骨吸收作用[19]。TSHR基因敲除的小鼠骨密度降低，并伴随严重的骨质疏松，甚至局灶性骨样硬化[16]。上述研究表明TSH的改变可能会影响骨代谢，其作用主要是通过TSHR实现的。

综上所述，本研究结果提示绝经期女性正常偏低水平的TSH更容易发生骨密度的降低，易患骨质疏松症。因此，在健康绝经期女性人群中，使TSH处于正常高水平可能有利于更好地预防骨质疏松。TSH与骨代谢相关性的研究可能为骨质疏松症的治疗提供新的辅助方法。