维生素D对肌少症的影响及其作用

姜宇 宣文华 任天丽

南京医科大学附属无锡市第二人民医院风湿科，江苏 无锡 214002

肌肉减少症是一种与年龄相关的骨骼肌肌肉质量与功能的下降，发病原因包括废用性萎缩、内分泌功能失调、慢性疾病、炎症、胰岛素抵抗和营养缺乏等等，在老年人中比较常见[1]。近些年，肌少症逐渐被重视，因为它反复引起患者住院率增加、生活质量下降、生存时间减少等，因此如何预防和改善肌少症的发生发展，是目前临床亟待解决的问题。

众所周知，维生素D在骨骼的发育、损伤等过程中发挥着重要的作用，近些年，越来越多的研究发现，维生素D也参与了肌肉系统的重要病理生理过程。澳大利亚的一项研究，纳入约686例社区老年人，平均随访两年，结果表明血清维生素D水平较低者，骨骼肌肌肉强度及质量均显著降低，并且基线期血清维生素D水平可以独立预测后期骨骼肌质量变化[1]。

同年在德国的一项研究纳入1 705名年龄大于70岁的老年男性，平均随访2年和5年，发现2年肌少症发生率为3.9%，随访5年为8.6%，并且与基线期低血清水平的维生素D密切相关[2]。

目前已经有越来越多的研究证实，血清低水平的维生素D与肌少症的发生有直接关系。大多数研究表明当血清25OHD水平小于50 nmol/L，即会引起一系列病理改变[3]。然而维生素D是如何影响和作用肌少症，是摆在我们面前的问题，本文从其病理生理作用出发，围绕其其与肌肉和生长与衰退，信号通道及其功能影响等几方面进行阐述。

1 维生素D对肌肉系统的病理生理作用

人体的维生素D首先在肝脏羟化为25OHD随后在肾脏转化为1,25(OH)2D。其中1,25(OH)2D是维生素D的活性形式，可以进入细胞，并与维生素D受体(Vitamin D Receptor)结合，从而发挥一系列生理作用。维生素D最主要的生理学作用是增加肠钙的吸收，使血清钙浓度增加，从而影响体内代谢、信号传导及增加神经肌肉活性等[4]。 Nagpal等[5]研究发现1,25(OH)2D还可以通过与VDR结合上调多种基因表达包括骨钙蛋白、骨桥蛋白、钙结合蛋白、25羟化蛋白等。

维生素D对骨骼肌的作用主要表现为维生素D可以增加肌肉内蛋白质的合成及肌质网内钙的吸收。目前很多研究证实血清低水平的维生素D浓度与骨骼肌质量减低、强度下降及肌少症发病率增加和跌倒风险增加均有密切关系[6, 7]。在血清维生素D严重缺乏的情况下，肌肉组织常常会产生一些标志性的变化，Yoshikawa S等[8]发现，在软骨病中出现的肌纤维萎缩、坏死、内部核分裂和肌纤维网断裂等。并且有进一步的临床研究发现，血清维生素D水平与肌无力有关[9]，维生素D可以通过基因和非基因的途径，影响肌肉力量[10]。此外大量体外研究发现在维生素D作用后，成肌细胞及肌细胞均存在相关信号的改变[11, 12]。

2 维生素D与肌肉细胞生长的作用

2014年Garcia等人研究了维生素D对成肌细胞增殖、分化为肌管的影响，结果发现维生素D作用于C2C12成肌细胞可以显著增加其VDR的表达和核移位，减少细胞增殖、并且降低胰岛素样生长因子(IGF-1)的表达等[13]。这项研究确定了维生素D相关的肌肉调节关键分子途径，并且表明维生素D干预研究在肌肉功能障碍疾病中的重要作用。维生素D除了可以通过改变细胞周期发挥抗增殖作用之外，还可以通过对肌生成抑制素的抑制，导致C2C12肌管的大小加倍[14]。相反的，Tanaka等人发现如果敲除C212和G8细胞的VDR、CYP27B1基因肌细胞增殖能力将会增加并且分化能力受损、肌管成熟障碍[15]。总的来说，这些研究均支持维生素D信号在肌肉系统中的重要作用。

大量研究表明维生素D可以在发育过程中调节肌肉细胞的大小，Krishnaveni等[16]通过观察研究了568名孕妇，在其妊娠28-32周时测定血清维生素D浓度，并且在其后代5岁和9.5岁时测定小孩手臂肌肉面积，发现孕妇维生素D缺乏与新生儿手臂肌肉区域面积减少及胰岛素抵抗有密切关系。Max等[17]通过在维生素D缺乏的母鼠来源的大鼠中，也得出相同的结论，该大鼠相比正常母鼠来源的大鼠具有较小的肌纤维，这种改变与参与蛋白分解代谢、分化等相关的基因表达发生改变有关。有研究通过VDR基因敲除小鼠，发现小鼠出生第35天即可观察到1和2型肌纤维的广泛萎缩[18]。在人类研究中，很多研究结果均表明在人体生长发育过程中维生素D可以被肌肉系统吸收和利用[19]。

3 维生素D与肌肉细胞衰老退化的关系

年龄相关的肌肉衰老退化是一个相对复杂的过程，包括肌肉退化和脂肪浸润[20]。随着年龄的增长肌肉内的VDR表达逐渐减少，从而使得老年人的肌肉骨骼系统更容易受低水平维生素D的影响[21]。Bonaldo等[22, 23]，通过大量研究发现血清维生素D的缺乏可以激活泛素蛋白酶、泛素连接酶(MAFBx和MuRF1)及TGF-β等信号传导从而增加肌肉细胞内蛋白质的丢失，最终导致肌肉的萎缩。相反的，有研究用1,25(OH)2D作用于肌细胞后，发现其可以通过影响Akt/c-Jun N-terminal kinase (cJNK)通路从而激活游离脂肪酸诱导的肌肉萎缩通路[24]。

引起肌肉衰老退化的另一个因素是脂肪浸润[25,26]。肌肉细胞内外脂肪浸润影响肌肉系统的功能， Maja Redzic等[27]研究了20名65-80岁老年人，通过磁共振检查结果发现血清维生素D水平与腓肠肌细胞内脂肪含量有明显的相关性。在肌细胞中，低剂量的1,25(OH)2D(10-11和10-13M)导致PPARγ2的上调和脂滴的形成，而较高剂量(10-7和10-9M)则抑制脂滴的转化[28]。同时，血清维生素D和肌肉内VDR随着年龄的增长而下降，伴随着肌肉生理退化的发生。维生素D缺乏症的影响与老化重叠，引起肌肉内脂肪组织浸润，蛋白水解途径活化等。大量证据均表明肌肉衰老在细胞水平和人类临床研究中对维生素D有反应，从而为我们临床上预防和改善肌少症患者病情提供了一个新的方向。

4 维生素D对肌肉的信号调控

维生素D可以通过调节肌肉系统自身及周围组织分泌的各种因子，影响肌肉系统的生长发育过程。骨钙蛋白由成骨细胞产生，由维生素D调节，其基因含有一个成熟的VDRE[29]。众所周知骨钙蛋白是骨形成的主要标志物， Clemens等[30,31]发现，骨钙蛋白不仅参与骨形成，还可以通过改变老年人对胰岛素的敏感性、肌肉细胞线粒体功能等从而影响骨骼肌功能。

肌生成抑制蛋白是TGF-β超家族成员，是肌细胞产生的重要因子[32]。肌生成抑制蛋白可以通过对Smad家族和泛素-蛋白酶系统的影响从而对肌肉质量变化产生负调节作用[33]。在体外培养肌细胞时，发现维生素D对肌细胞内肌生成抑制素表达具有长久的抑制作用[34]。

目前有大量研究表明，老年人体内慢性低度炎症可能引起骨骼肌质量和肌力的损伤[35]。血清中维生素D的状态，可以影响骨骼肌内炎症信号通路。补充维生素D可以改善肌肉功能、抑制C反应蛋白、IL-6、TNF-a等的表达，而这些炎症因子均可以引起肌肉细胞内蛋白质的合成减少[36]，从而引起肌肉功能的下降。

5 维生素D对肌肉功能的影响

Muir和Montero-Odasso在荟萃分析中报告说，每天维生素D补充800～1000 IU可以改善60岁以上的人群的肌肉力量和平衡能力[37]。在另一篇综述中阐明，维生素D剂量范围从4000IU到60,000IU/周可以显着改善上肢和下肢的肌肉力量[38]。这些发现表明补充维生素D可能会减少肌营养不良的发生。

在一项13周RCT研究中，Bauer等[39]报道通过口服补充富含维生素D和亮氨酸的乳清蛋白制剂，可以改善肌少症患者的肌肉成分和肌肉功能下降。据报道，在老年人中，补充维生素D有助于改善运动后能量恢复，肌肉功能和身体运动[40]。

由于肌肉系统对维生素D具有U形曲线的依赖性[41,42]。与中等水平(60-70 nmol /L)相比，具有高和低血清维生素D水平的个体出现肌肉力量下降的风险最高。每日大剂量(500,000 IU)补充维生素D会增加骨折和跌倒的风险，较低剂量的每日补充则对老年人的肌肉纤维大小具有有利影响[43,44]。具有较低钙化能力的1,25(OH)2D类似物艾地骨化醇可以改善下肢肌力，这些发现可能是由于肌肉中VDR的特异性活化引起的。总之，大量的研究得出结论，对50岁以上人群，每天补充维生素D 800-1000IU，足以维持体内生理需要。

维生素D对骨骼肌的作用主要表现为其可以增加肌肉内蛋白质的合成及肌质网内钙的吸收。它的机制可能作用于C2C12成肌细胞可以显著增加其VDR的表达和核移位，减少细胞增殖、并且降低胰岛素样生长因子(IGF-1)的表达等，同时其缺乏可以激活泛素蛋白酶、泛素连接酶(MAFBx和MuRF1)及TGF-β等信号传导从而增加肌肉细胞内蛋白质的丢失，最终导致肌肉的萎缩。维生素D可以通过相关炎症因子和骨钙蛋白进行调控，而补充低剂量的维生素D对于肌少症的改善大有裨益。