中老年2型糖尿病患者肌少症相关因素研究

樊倩影 李静怡 李丽 王亭亭 王志芳 许莉军 郑丽丽*

1.郑州大学第一附属医院内分泌科，河南 郑州 4500522.首都医科大学附属北京天坛医院整形美容科，北京 100500

肌少症是以骨骼肌质量、力量以及功能降低为主要特征的退行性综合征。1989年Rosenberg首次定义肌少症：与增龄相关的骨骼肌质量和强度的丧失[1]。IWGS和EWGSOP提出低肌肉质量和低肌肉功能(包括力量和性能)是诊断肌少症的必要条件[2-3]。Cruzjentoft等[4]研究发现，60岁以上糖尿病患者肌少症患病率男性为19%，女性为27%，高于正常男性(5.1%)、女性(14.0%)。即使在调整了年龄、体重指数、吸烟和其他危险因素之后，老年2型糖尿病患者低肌肉质量的风险也高出2～4倍[5]。一项对1 090名60岁以上的中国社区居民的研究表明，2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)与肌少症和肌少症前状态的风险增加显著相关[6]，但机制尚不明确，可能与血糖控制水平、糖尿病病程、运动量、降糖药物、糖尿病相关慢性并发症等相关。T2DM患者肌少症发病率的逐年增长会造成老年人跌倒、骨折、致残、死亡的风险增加，给个人、家庭、社会、国家带来了沉重的负担。本文通过研究中老年T2DM患者肌少症发生的危险因素，为预防和治疗肌少症提供思路。

1 研究对象及方法

1.1 研究对象

收集2018年5～11月于郑州大学第一附属医院内分泌科住院的50岁以上的T2DM患者289例和同期于该院体检的50岁以上的正常人群57名。T2DM符合1999年WHO糖尿病诊断标准，肌少症根据亚洲肌少症工作组最新共识中肌少症的诊断标准(肌少症需符合肌肉量减少，男性骨骼肌指数<7.0 kg/m2，女性骨骼肌指数<5.4 kg/m2)+肌肉力量降低(男性握力<26 kg，女性握力<18 kg)。同时排除：伴严重全身性疾病(严重感染、心、肾、肝等严重疾病、精神疾病以及结缔组织病等)；伴原发性甲旁腺功能亢进症及其他骨代谢相关疾病；既往或正在接受糖皮质激素治疗等；伴吸收不良等慢性胃肠道疾病；3个月内服用维生素D、双膦酸盐等影响骨代谢的药物。将研究对象分为T2DM组、正常对照组。

1.2 方法

记录年龄、性别、身高、体重、糖尿病病程等一般临床基线资料。对采取研究对象的空腹静脉血标本经肝素抗凝后，使用全自动生化分析仪测定空腹血糖(FBG)、血钙(Ca)、磷(P)、血清胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)等生化指标，高压液相法测定糖化血红蛋白(HbA1c)。酶联免疫法测定25(OH)D3。

采用握力器(CAMRY)测量握力来评价肌力，研究对象每只手测量3次，记录最大的握力值纳入分析。采用双能X线测量仪(Hologic)测定四肢骨骼肌质量、全身肌肉含量、全髋部骨密度、腹部脂肪面积。计算体重指数(body mass index，BMI)=体重(kg)/身高2(m2)，骨骼肌质量指数(AMI)=四肢骨骼肌含量(kg)/身高2(m2)。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量数据用均数±标准差表示，两组间均数比较采用独立样本t检验，检出率的比较采用χ2检验，变量之间的相关关系采用Pearson相关分析，对可疑危险因素采用Logistic回归分析，所有检验均为双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

T2DM组共289人，其中男性145人(肌少症35人)，女性144人(肌少症31人)，肌少症检出率为22.83%。正常对照组共57人，其中男性23人(肌少症5人)，女性34人(肌少症2人)，肌少症检出率为12.28%。T2DM组肌少症检出率大于正常对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。提示2型糖尿病是肌少症发病的危险人群。

2.1 T2DM组与正常对照组一般资料比较

T2DM组与正常对照组在年龄、BMI、TG、血钙、血磷、左手握力、右手握力上差异无统计学意义(P>0.05)。T2DM组HDL、LDL、TCHO低于正常对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。T2DM组空腹血糖、糖化血红蛋白高于正常对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 T2DM组与对照组一般资料、生化指标、HbA1c、握力等比较Table 1 Comparison of general data, biochemical indicators, HBA1C, and grip strength between T2DM group and control group

2.2 T2DM组中对两定量资料进行Pearson相关分析

研究发现，全身骨骼肌肌肉含量与体重、BMI、全髋部骨密度、25(OH)D3、腹部脂肪面积呈正相关；全身骨骼肌肌肉含量与空腹血糖、糖尿病病程呈负相关，差异有统计学意义。全身骨骼肌肌肉含量与HbA1c无相关性，见表2。

表2 T2DM组相关分析结果Table 2 Relevant analysis results in T2DM group

2.3 在T2DM组中进行Logistic回归分析

研究提示低BMI、低体重、低腹部脂肪面积、低全髋部骨密度、低25(OH)D3、长糖尿病病程是肌少症发生的危险因素，见表3。

表3 T2DM组中Logistic回归分析结果Table 3 Logistic regression analysis results in T2DM group

3 讨论

随着人口老龄化进程的加快，慢性疾病的发病率逐年上升。肌少症在老年人群中患病率逐年增高，已逐渐得到人们的关注。全球目前约有5 000万人患肌少症，预计到2050年患病人数将高达5亿[8]。肌少症增加罹患糖尿病、骨质疏松症、骨关节炎、冠状动脉粥样硬化等疾病的风险[9]。Kim等[6]一项研究表明，相似BMI的T2DM患者的骨骼肌肌肉含量低于非T2DM人群。使用3种不同方法诊断肌少症，得出男性和女性T2DM患者肌少症的患病率高于非T2DM患者。本研究表明，2型糖尿病患者肌少症的检出率高于正常对照组，提示T2DM患者是中老年人肌少症发生的危险人群，这可能和糖尿病病程、糖尿病相关慢性并发性、蛋白质摄入不足或消耗过多或分解过快、运动量、降糖药物等因素相关。但也有研究表明，在西方国家，大多数T2DM患者比非T2DM患者具有更高的肌肉含量和BMI[10]，这可能与T2DM患者多存在中心性肥胖、营养过剩及现代生活方式密切相关。

骨骼肌占人体体重的40%以上，在体内糖代谢中发挥重要作用，正常的糖代谢也是维持骨骼肌正常结构及生理功能所必需的。骨骼肌质量减少会导致骨骼肌细胞膜上GLUT-4数量减少，从而减少对血中葡萄糖的摄取，血糖水平持续升高。2型糖尿病是以胰岛素抵抗为主伴胰岛素进行性分泌不足为特点的慢性疾病，长期高血糖环境会抑制骨骼肌细胞的葡萄糖转运活动，增加胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)。有研究表明，T2DM与老年人腿部肌肉力量和质量的加速丧失有关[11-12]。糖尿病病程越长，糖尿病慢性并发症如糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病性骨质疏松等发生率越高，肌少症发生的风险相对越高。2型糖尿病患者肌少症发生的可能机制：①活性氧簇(reactive oxygen，ROS)水平增高会损伤骨骼肌细胞的结构和功能[13]。②α运动神经元的缺失可能是与增龄相关的肌肉质量减少的原因[14]。③蛋白质摄入和合成减少、分解和消耗过快导致骨骼肌肌肉质量的下降。2型糖尿病的基础治疗为控制饮食，强调以碳水化合物为主。对于肾功能正常的糖尿病患者，推荐蛋白的摄入量占供能比的10%～15%；对于有显性蛋白尿的患者，摄入量宜限制在每日每千克体重0.8 g，从GFR下降开始实行低蛋白饮食，推荐摄入量为每日每千克体重0.6 g[15]。过多的蛋白负荷会加重肾脏负担，进一步加重肾功能损伤。对于糖尿病肾病的患者，需限制蛋白质入量，从而减少肌纤维合成原料来源，加重肌少症的发生。恶病质患者大量蛋白质消耗，同样是导致肌少症发生的重要原因。④激素水平的变化：雌激素、睾酮、胰岛素、促肾上腺皮质激素(ACTH)等激素水平的变化导致骨骼肌微环境的改变，从而导致肌少症的发生。⑤骨质疏松症是糖尿病代谢性骨病中一种重要类型。维生素D调节钙、磷代谢，维持正常骨矿盐水平，在骨骼和肌肉的稳态中起作用[16]。随着年龄的增长，骨骼肌纤维细胞膜上维生素D受体表达下降，加重老年人维生素D缺乏[17]，它的缺乏与老年人的骨吸收增加和肌肉质量和强度的丧失有关[18]。⑥生长激素(growth hormone，GH)和IGF-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)是肌肉质量的重要调节因子，GH、IGF-1水平随着年龄的增长呈下降趋势，导致肌肉质量的下降和脂肪量的上升[19]。

“Osteosarcopenia”用来描述老年人同时具有低骨量和肌少症两种疾病[16]。骨质疏松症是以骨量低、骨组织微结构损坏等，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病[20]。肌少症与骨质疏松症这两种疾病的患病率随着人口老龄化逐年增加，两者具有相似的危险因素，包括遗传、内分泌、机械因素等。DXA可用来同时评估骨密度和肌肉含量，在临床上应用广泛。韩国一项对1 397例50岁以上男性研究发现，校正年龄和BMI后，骨质疏松组较骨密度正常组发生肌少症的OR值为3.49，骨量减少组较骨密度正常组发生肌少症的OR值为2.06，提示骨密度较低患者的肌少症患病率增加[21]，这与本研究结果一致。本研究发现，全髋部骨密度与全身肌肉含量呈正相关关系，肌少症的发生与骨密度降低有关，两者可能存在相似的危险因素，如血糖控制水平差、糖尿病病程长、维生素D水平低等。

有研究表明，糖化血红蛋白作为长期高血糖水平的一种标志物，与低肌肉质量相关，随着糖化血红蛋白的升高，肌肉质量呈降低趋势[22]。本研究得出全身骨骼肌含量与糖化血红蛋白水平无相关性，可能与本研究样本含量较少等因素相关，这需要进一步调查研究证实。

简单的干预措施，抗阻训练、充足的蛋白质和钙的摄取以及维持适当的维生素D浓度，已被证明对骨骼和肌肉具有双重影响，显著减少跌倒、骨折和残疾的发生[16]。但目前尚无统一治疗肌少症的措施，这需要进一步探讨治疗措施的优缺点，认清营养在预防和治疗与年龄相关的肌肉减少症中的作用、在何时进行早期干预、补充药物剂量的多少以及对于有明显身体限制的人或特殊类型需要限制蛋白摄入量的患者应如何设计治疗方案。

综上所述，增龄、2型糖尿病、低BMI、长糖尿病病程、低骨量、低25(OH)D3是肌少症发生的危险因素。对于2型糖尿病患者，适当进行抗阻训练、增加蛋白质摄入、控制血糖达标、延缓糖尿病并发症的发生、补充钙和维生素D等措施能减少肌少症的发生风险。骨骼肌肌肉含量的降低可能同时伴有骨量减少和骨质疏松的发生，提示肌少症和骨质疏松症在发病机制上具有相似性，对骨质疏松患者行骨骼肌肌量和肌力的测定有助于早期发现肌少症，采取干预措施，从而减少跌倒、骨折、致残、致死事件的发生。