中药治疗糖尿病性骨质疏松疗效与安全性的系统评价

吴宏梓 方洲 汪少波

克拉玛依市中心医院骨二科， 克拉玛依 834000

糖尿病性骨质疏松症(diabetic osteoporosis，DOP)是指糖尿病并发骨量减少，骨组织显微结构改变，骨小梁连接性降低，骨皮质变薄，骨骼脆性增加，容易引起骨折的疾病[1]。随着糖尿病(diabetes mellitus，DM)发病率的逐年增高，DOP已严重影响糖尿病患者的生存质量[2]。有研究[3]报道糖尿病患者中，DOP的发病率占有相当的比重，发病率可达60%。许多流行病学资料证明，1型糖尿病患者与同年龄、同性别人群相比其骨质疏松的发生率明显升高[4]。2型糖尿病患者并发骨质疏松的早期诊断较困难，且发生率高、易被忽略，后期易发生骨折并严重影响患者生活质量，防治骨质疏松对于糖尿病患者意义重大[5]。西医治疗一般采取给予钙剂、性激素、双膦酸盐、降钙素、氟化物等治疗,但是西药治疗中仍然存在着药物的不良反应、患者不耐受以及一些药物疗效的不确切等问题[6]。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1研究类型：随机对照试验(RCT)，文种不限。

1.1.2研究对象：纳入标准：①符合1997年美国糖尿病协会(ADA)糖尿病诊断标准或WHO1998年糖尿病诊断标准的糖尿病患者；②符合1994年WHO骨质疏松症的诊断标准或1999年中国老年学会骨质疏松诊断标准或刘忠厚[7]主编的《骨质疏松症》中的诊断标准。

1.1.3干预措施：试验干预涵盖任何类型的中药，包括中药辨证论治复方、中成药、中草药等各类中药剂型，以及中药与西药(钙尔奇D片)联合应用。对照干预为西药(钙尔奇D片)。

1.1.4结局指标： 主要测量指标: 骨钙素(bone gamma-carboxyglutamic-acid-containing proteins, BGP)水平，双能X线骨密度(bone mineral density，BMD)包括(股骨颈、粗隆、wards三角区、大转子、髋骨和腰椎)。次要测量指标：不良反应。

1.1.5排除标准： ① 有严重肝肾和心脏疾病的患者; ② 合并有甲状腺囊肿、甲亢、风湿病、卵巢摘除等影响骨代谢的骨质疏松症患者；③ 未涉及随机分组，缺乏对照组者。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、Web of science、Cochrane图书馆、CNKI、VIP、CBM和万方数据库，中文数据库检索策略：糖尿病 AND 骨质疏松 AND(中医药 OR 中药 OR 中医)；外文数据库检索策略：diabetes AND osteoporosis AND (traditional medicine OR herbal-medicine traditional OR Chinese medicine)。检索采用主题词与自由词相结合的方式, 并根据具体数据库调整, 所有检索策略通过多次预检索后确定检索时限均从建库至2015年09月。

1.3 文献筛选与资料提取

由两名研究者按照纳入与排除标准独立筛选文献，用事先制定好的资料提取表提取信息，内容主要包括文题、出处、作者情况、试验设计、研究对象、研究方法、干预措施、结局测量与评价、统计分析、复发情况、不良反应情况报告、结论推导等。

气象档案的特点之一是信息化，这种特点也导致档案管理的信息不受到时间、空间和地域的限制，基本能够实现资源的共享。这个特点具有一定的优点，即可以较少纸质档案因为长期使用和翻阅而造成的损害，同时实现了工作效率的提升。可以建立专门的气象档案管理的网站实现气象档案管理的信息化。通过这个专门的网站对气象档案进行输入、管理和分类，进而保证气象档案信息比较清楚直观，想要进行资料查找的话直接搜索即可，比较简单和方便快捷，同时气象档案的收发和归档不是独立的存在，这样也比较方便工作的顺利进行。气息管理的信息化也在一定程度上提升了服务水平和决策的能力。

1.4 偏倚风险评估

根据Cochrane协作网系统评价员手册5. 0版中RCT的偏倚风险评估方法对纳入的研究进行严格评价，评价条目共6条，包括随机分配方法，结局指标的基线情况，分配隐藏的实施情况，是否采用了盲法，结果数据的完整性，选择性报告结局及其他方面的偏倚。针对每一个条目做出是(Yes)、否(No)、不清楚(Unclear)的判断。偏倚风险评估由2位评价员独立完成并相互核对，如有分歧，则通过讨论由第3位评价员协助解决。

1.5 统计分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度(RR)及其95%CI，计量资料采用均数差(MD)或标准化均数差(SMD)及其95%CI表示。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。当各研究结果间有统计学同质性(P≥0.1，I2<50%)时，采用固定效应模型进行Meta分析；如各研究结果间存在统计学异质性(P<0.1，I2>50%)，分析其异质性来源，若两个研究组之间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，采用随机效应模型进行Meta分析。如各研究结果间异质性过大，则行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出相关文献518篇。通过阅读文题、摘要及全文，排除不符合纳入标准的文献506篇，最终纳入8个RCT，共698例患者。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果Fig.1 Literature screening process and results

2.2 纳入研究的基本特征

纳入的8个RCT均为单中心研究，研究地点均在中国。纳入人群均为成人，疗程在12～24周不等。其中，在糖尿病纳入标准方面,7个研究[8-14]采用1999年WHO标准,1个研究[15]采用1997年标准；在骨质疏松症纳入标准方面,2个研究[9,15]采用刘氏7骨质疏松症的诊断标准，3个研究[8,12,14]应用

WHO骨质疏松症的诊断标准，3个研究[10,11,13]应用中国老年学会骨质疏松诊断标准。纳入研究的其他基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Characteristics of included trials

所有研究对象无论干预组或对照组均在基础降糖的措施下进行该研究，根据试验组和对照组干预措施的不同，进行亚组分析：中药与西药比较(1篇)、中西药联合与西药比较(7篇)。

2.3 纳入研究的偏倚风险评估

仅3个研究[10-12]报道了具体随机方法，所有研究均未提及分配隐藏，1个研究[10]报道实施了测量者单盲，详见表2。

表2 文献偏倚风险评估Table 2 Literature bias risk assessment

2.4 Meta分析结果

2.4.1中西药联合组与西药组比较结果分析

(1)对骨钙素的影响 纳入文献有4篇[9-11,15]报道了中西药联合对骨钙素的影响。纳入病例有240例，中西药联合组120例，对照组120例。各研究间的异质性检验有统计学意义(P<0.00001，I2=90%)，故采用随机效应模型进行meta分析。结果显示两组差异有统计学意义[MD=0.90，95%CI(0.22，1.57)]，见图2。

图2 中西药联合对骨钙素的影响Fig.2 The effects ofintegraked traditional Chinese and western medicine on BGP

图3 中西药联合对腰椎骨密度的影响Fig.3 The effects ofintegraked traditional Chinese and western medicine on lumbar vertebrae’s BMD

(2)对腰椎骨密度的影响

纳入文献中有6篇[9-13,15]报道了中西药联合对腰椎骨密度的影响。纳入病例有456例，中西药联合组233例，对照组223例。各研究间存在统计学异质性(P<0.00001，I2=89%)，考虑无临床异质性，故采用随机效应模型进行meta分析。结果显示中西药联合对糖尿病并发骨质疏松患者的腰椎骨密度有升高作用，差异有统计学意义[MD=0.02，95%CI(0.02，0.03)]，见图3。

(3)对股骨颈骨密度的影响

纳入文献有4篇[9-11,13]报道了中西药联合对股骨颈骨密度的影响。纳入文献有276例，中西药联合组143例，对照组133例。各研究间存在统计学异质性(P=0.04，I2=65%)，考虑无临床异质性，故采用随机效应模型进行meta分析。结果显示中西药联合对糖尿病并发骨质疏松患者股骨颈骨密度有提高作用，差异有统计学意义[MD=0.03，95%CI(0.00，0.06)]，见图4。

图4 中西药联合对股骨颈骨密度的影响Fig.4 The effects ofintegraked traditional Chinese and western medicine on femoral neck’s BMD

(4)对ward’s三角区骨密度的影响

纳入文献有2篇[10,14]报道了中西药联合对ward’s三角区骨密度的影响。纳入病例有242例，中医药组123例，对照组119例。各研究间的异质性检验无异质性(P=0.86，I2=0%)。故采用固定效应模型进行meta分析。结果显示中西药联合对糖尿病性骨质疏松患者ward’s三角区骨密度有增加作用，差异有统计学意义[MD=0.03，95%CI(0.01，0.05)]，见图5。

图5 中西药联合对ward’s三角区骨密度的影响Fig.5 The effects ofintegraked traditional Chinese and western medicine on ward’s triangle’s BMD

2.4.2中药组与西药组比较结果分析

该亚组只有一篇研究[8]，纳入观察指标为腰椎BMD。根据统计学方法分析治疗前后数据，得出在提高BMD方面：中西药联合组与西药组之间无统计学意义，中药组和西药组本身治疗前后有统计学意义，如表3。

表3 中药组和西药组治疗前后的腰椎BMD比较Table 3 Comparison of lumbar vertebrae’s BMD before and after treatment of traditional Chinese medicine and western medicine

2.4.3不良反应

根据干预措施不同分为中西药联合组与西药组、中药组与西药组两个亚组。3篇研究[10,11,13]报道了不良反应，所有研究均无引起严重不良反应的报道。所有研究报道的轻微不良反应，如恶心等，患者均可忍受，且停药后无需治疗即消失。因部分文献未报道发生不良反应事件的具体人数，故无法计算总不良反应发生率。

3 讨论

3.1 中西药治疗糖尿病性骨质疏松症概述

中医药治疗糖尿病性骨质疏松历史悠久，朱丽华等[16]阐述将本病归于“消渴”“骨痿”范畴，并在此认识基础上将本病病机分为肾精亏虚、胃强脾弱、肝郁和血凝。现代研究表明本病机制多与长期高血糖引起的下丘脑-垂体-靶腺轴分泌异常有关。国外研究[17,18]证实本病与性激素的异常有关，故在对DOP的治疗方面，现代医学主要以控制血糖为前提和补充钙剂和维生素D为治疗原则[19]，结合激素类药物调节[20]。但随着中医药疗效的优势不断报道，如邵敏[21]等报道补肾中药能提高DOP患者的骨矿含量及骨密度；贾红蔚等[22]报道骨碎补具有与性激素一样的疗效，目前对DOP的治疗已逐渐趋于多元化，多在严格控制血糖基础上采用中西医结合方法取得了显著疗效[23]，如吕维名等[24]报道复方地龙片与西医结合治疗在改善骨痛、缓解神经肌肉疼痛方面有显著效果。

3.2 本系统评价的结论及纳入研究的局限性

本系统评价结果显示，与单独应用西药(钙尔奇D片)比较，中西药联合能更好的提高DOP患者的BGP水平(P=0.009)、腰椎BMD(P=0.02)、股骨颈BMD(P<0.00001)、Ward’s三角BMD(P=0.0009)；但单纯中药组的腰椎BMD与对照组相比无统计学意义。服用中药汤剂可能会出现呕吐、恶心等消化道症状，但对症处理或停药后可缓解，其安全性可以接受。权衡利弊，在临床实践中推荐结合病人实际情况给予中药或中西药结合治疗治疗。由于以下几个方面的原因，现有的证据尚不能对中西药联合治疗糖尿病性骨质疏松的确切疗效得出肯定的结论。在广泛推荐应用于临床之前，还需要更多的证据支持。

试验的研究对象：纳入的试验对象的部分基线资料未按统一数据形式交待，同质性差，且4个meta分析中有3个采用了随机模型，可能会影响证据结果的应用推广；中药联合西药治疗的干预措施因其包含了西药治疗的部分，因此会增加假阳性结果的可能[25]；另外，诊断标准不统一造成的选择性偏倚可能影响Meta分析的结果。

试验的偏倚风险评估：当前所能获得的中药治疗DOP的随机对照实验和临床对照试验均在国内进行，数量较少，缺乏大样本多中心的研究且存在一定的偏倚风险。无文献描述随机分组方法，亦无文献提及随机分配方案的隐藏以及盲法的应用。同时由于纳入研究数量有限、随访时间不完全一致存在文献偏倚风险，影响了本系统评价的证据强度。

试验的干预措施：纳入的文献的干预措施主要为自拟中药复方汤剂加减和中成药，治疗干预措施形式多样，而本系统评价将各种类型的中药视为一类疗法合并分析，只能看到总体的疗效趋势，但不能得出肯定或否定的结论；此外，8篇文献均未报道试验对象对干预措施的依从性，而依从性高低与治疗效果的好坏有直接的联系[26]，因此研究结果的推论受到一定限制。

3.3 相关研究的建议

近年来，国内开展的中药或中西药联合治疗糖尿病性骨质疏松的临床试验数量逐渐增多，但试验的方法学质量仍有待提高。建议今后的研究在设计时注重分配序列的随机性和随机方案的隐藏，尽可能地应用盲法与安慰剂对照，详细报告试验中病例的失访情况；采用公用、权威的诊断标准纳入试验对象，并按照该标准确定结局测量指标。其中对于临床症状改善的评价，尽量避免使用主观的复合结局评分指标和自拟疗效评价标准；调查药物的不良事件应当采用标准化监测或有效的患者自我报告系统。临床试验的报告应按照最新的CONSORT标准[27]进行，提高试验的质量和研究结果的真实度。