密固达治疗绝经后骨质疏松患者的3年临床分析

许士璐 王芳 李招霞 付正菊

青岛大学附属医院内分泌科，山东 青岛 266003

骨质疏松症在绝经后妇女中发病率高，所导致的骨折可带来患者长期卧床、并发感染、致残等危害，不仅增加患者的痛苦且治疗成本高，故骨质疏松需要长期治疗以降低骨折风险，提高生活质量。 唑来膦酸(密固达)作为第三代双膦酸盐能够抑制破骨细胞介导的骨吸收，减少椎体骨折的风险[1-2]，已证实单次静脉注射唑来膦酸能够在用药后至少12个月内降低骨转换，增加骨密度[3]，提示其存在持久作用。在本研究中，观察连续治疗3年的患者36例，评价其治疗疗效、不良反应、疼痛缓解情况、新发骨折率等。

1 材料和方法

1.1 研究对象

纳入标准: 参照WHO 骨质疏松诊断标准，至少有一部位骨密度低于同性别峰值骨量-2.5标准差或以上，伴或不伴病理性骨折。排除标准: 患有慢性肾功能不全(血清肌酐清除率<30 mL/min)、严重消化系统疾病、甲状腺疾病(甲亢或甲减)、甲状旁腺功能亢进或减低、恶性肿瘤骨转移等可影响骨代谢的疾病，近6个月内曾服用过糖皮质激素类等影响骨代谢的药物。

研究组：选择2011年2月至2016年6月于我院就诊的使用唑来膦酸的绝经后骨质疏松女性36例，年龄52 ～ 73岁，平均62.5岁。

对照组：随机选择36例患者，在年龄、骨密度、VAS疼痛评分方面与研究组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

对照组予以每天服用阿法骨化醇1.0 μg、钙尔奇D 1片。

研究组患者在每天服用同等剂量阿法骨化醇、钙尔奇 D的基础上，在基线(第0天)、12个月和24个月时各接受1次唑来膦酸5 mg静脉滴注，每次滴注时间不少于15 min，注射完毕后给予生理盐水100 mL冲管。用药期间加强水化，并嘱患者多饮水以促进药物排泄。观察所有患者至第36个月。

1.3 检查方法

应用双能X线骨密度仪对每例患者分别在基线、第12、24、36个月时检测腰椎1-4、左侧股骨颈、左侧全髋3个部位骨密度。

1.4 观察指标及评价标准

1.4.1骨密度：每例患者在基线、第12、24、36个月时检测L1-4、股骨颈、全髋骨密度，并对骨密度值进行对比分析。

1.4.2安全性指标: 观察唑来膦酸输注后有无发热、流感样症状、骨痛、头痛、心悸等不良反应发生率、持续时间等。

1.4.3疼痛缓解评估: 采用视觉模拟疼痛评分法(visual analogue score, VAS)。在附有平均刻度0～10的横线上，刻度0：无痛；刻度1～3：有轻微疼痛，但不影响睡眠及日常工作、生活；刻度4～6：疼痛影响睡眠，但尚可忍受；刻度7～10：有较强烈的疼痛，难以忍受，影响睡眠。让患者根据自我感觉在横线上标明疼痛的程度。分别在基线、第12、24、36个月时对患者的疼痛程度进行评估。

1.4.4统计两组患者应用药物3年内新发骨折的数量及类型。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 骨密度变化情况

治疗前(0 月)两组腰椎1-4、股骨颈及全髋骨密度比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗第12、24、36个月后以上部位的骨密度较对照组同时期显著增加(P<0.01); 治疗后研究组的骨密度高于同部位前一时期的骨密度(P<0.05)，见表1。

2．2 不良反应

对照组单纯使用骨化醇、钙剂口服，无用药后不良反应发生。

研究组第一次输注后出现不良反应的发生率为62%，常见的症状依次为:发热15例(41.7%)，流感样症状(包括头痛、乏力、咳嗽、流涕)2例(5.6%)，骨痛4例(11.1%)。1 例罕见不良反应为输注1 d 后出现发热伴血小板下降(135×109/L降至97×109/L)。未出现肝、肾功损害及心律失常、下颌关节坏死等不良反应。发热多于输注后约24小时左右出现，平均体温38.3 ℃，最高体温可达39.2 ℃，给予非甾体类药物解热后多于发热后1～2天体温恢复正常; 骨痛多位于腰背部，均在输注后第1～2天内发生，给予葡萄糖酸钙静脉推注可明显改善。第2次输注后出现发热5 例(13.9%)，骨痛1例(3%)。第3次输注后出现发热2例(5.6%)。

组别治疗时间L1-4股骨颈全髋对照组(n=36)0 m0.673±0.0570.676±0.0590.663±0.06012 m0.679±0.0620.683±0.0610.671±0.06124 m0.666±0.0570.678±0.0590.666±0.06336 m0.656±0.0560.658±0.0620.649±0.062研究组(n=36)0 m0.682±0.0540.665±0.0480.674±0.05312 m0.748±0.062△∗0.743±0.055△∗0.741±0.058△∗24 m0.786±0.066△∗0.786±0.063△∗0.791±0.060△∗36 m0.818±0.074△∗0.821±0.063△∗0.838±0.063△∗

注:与对照组同时期比较，△P<0.01; 与同部位前一时期比较，*P<0.05
Note: Compared with the control group at the same time point,△P<0.01; Compared with the previous measurement at the same site,*P<0.05

2.3 疼痛缓解评估

治疗前(0 m)两组疼痛评分比较差异无统计学意义(P> 0.05)；研究组治疗第12、24、36个月后疼痛评分下降明显多于对照组同一时期，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后研究组各时期疼痛评分低于前一时期(P<0.05)，见表2。

表2 两组各时期VAS比较Table 2 Comparison of VAS between the treatment group and the control group

注：与对照组同时期比较，△P<0.05; 与前一时期比较，*P<0.05
Note: Compared with the control group at the same time point,△P<0.05; compared with the previous measurement,*P<0.05

2.4 新发骨折情况

对照组共发生新发骨折4例，骨折部位分别位于腰椎(2例)、肋骨、股骨颈，其中3例行手术治疗。研究组新发骨折1例，位于第12胸椎，于输注第1次唑来膦酸后第11个月时发生。

3 讨论

随着中国老龄化形势的愈加严峻，骨质疏松已成为不可忽视的疾病。骨质疏松引起的骨折具有高致病率、高致残率、高死亡率等特点，使个人和社会付出高额医疗费用[4]，髋部骨折后的一年里患者死亡率升高20%[5],因此骨质疏松的预防和治疗显得尤为重要。口服双膦酸盐因其复杂的用药说明及潜在的副作用对许多患者不方便或适用，且长期治疗的依从性差[6,7]，对治疗骨质疏松药物不理想的依从性可降低抗骨折的效果[8,9]。唑来膦酸是一种对矿化骨具有高度亲和力的氨基双膦酸盐，在静脉滴注至少15分钟后会快速集中到骨组织，通过甲戊二羟酸途径抑制法尼基焦磷酸合成酶(FPP合成酶)的活性进而抑制破骨细胞的形成和破骨细胞介导的骨吸收。唑来膦酸这种相对长期的作用正是因为其对矿化骨的高度集中吸附能力[10]。已证实一年一次静脉注射唑来膦酸可持续降低骨转换、增加骨密度，从而减少用药频率、实现更好的依从性[11]。HORIZON-PFT是一项随机、双盲、安慰剂对照的大型国际研究，其指出接受唑来膦酸治疗3年后参试者椎体骨折减少70%，髋部骨折减少41%，非椎体骨折减少25%，所有临床骨折减少33%，临床椎体骨折减少77%，且腰椎、全髋和股骨颈的骨密度均显著高于对照组(P<0.001)[1]。目前国内连续应用唑来膦酸的的相关报道较少，已有研究证实连续注射唑来膦酸两年治疗绝经后骨质疏松能有效提升L2-4、股骨颈、Wards 三角和大转子部位的骨密度[12]。在本研究中进一步观察连续治疗3年的患者，与国外各研究相似，连续使用唑来膦酸能有效持续提升骨密度。

唑来膦酸具有良好的安全性和广泛的耐受性。用药后常出现的不良反应包括发热、骨痛、流感样症状、头痛、关节疼痛等[1,13]。本研究中第1次输注后出现不良反应的发生率为62%，多数为发热，给予解热镇痛药(如洛索洛芬纳)后多数患者可于发热后1～2天体温恢复正常；数例患者治疗后出现骨痛，临床中发现用药前、后预防性注射数次葡萄糖酸钙可明显减少骨痛的发生几率；研究中未出现房颤、下颌骨坏死、肾功能损伤等少见不良反应。与HORIZON研究相似，在第2、3次输注唑来膦酸后不良反应发生率明显减少，且不良反应症状明显减轻。

综上所述，连续3年应用密固达能够持续提升骨密度、明显改善疼痛症状，总体安全性高，相对于口服类双膦酸盐药物患者依从性好。