男性2型糖尿病患者骨密度与C肽水平的关系

孟健 葛军* 张克勤 俞春芳 徐凌 顾庆 贾维娜 房静娴 胡雪 李静怡

1. 上海市杨浦区市东医院内分泌科，上海 200438 2. 同济大学附属同济医院内分泌科，上海 200065

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)和骨质疏松症(osteoporosis，OP)均是全球范围内日益严重的健康卫生问题。OP患者在全世界已达2亿人，是中老年人致残致死的重要原因。糖尿病不仅和OP有共同的发病基础，也是OP和骨折的重要危险因素之一[1]。女性糖尿病患者的骨质疏松问题已受到广泛关注，而国内外关于男性2型糖尿病患者骨质疏松的研究相对较少。男性糖尿病患者骨质疏松的发病率虽低于绝经后女性，但其病情更严重，致死率明显高于女性[2]。糖尿病引起骨代谢异常的机制尚不完全清楚，可能的因素有胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)、维生素D代谢异常等[3-4]。C肽(C peptide，CP)水平与糖尿病患者骨代谢的报道较少。本研究主要探讨男性2型糖尿病患者骨密度(bone mineral density，BMD)及骨代谢生化指标的变化，并分析其与C肽水平的相关性。

1 材料和方法

1.1 研究对象

糖尿病组：选取2014年1月至2015年1月于上海市杨浦区市东医院(以下简称“市东医院”)内分泌科住院的男性2型糖尿病患者143例，均符合1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病诊断及分型标准，年龄49～77岁，平均(65.36±10.48)岁。所有入选对象均无肝、肾功能异常，无糖尿病酮症酸中毒、高渗性非酮症糖尿病昏迷及其他急性并发症，排除成人晚发型自身免疫性1型糖尿病，无糖尿病肾病，无甲状腺、甲状旁腺、血液系统疾病、结缔组织疾病等影响骨代谢的疾病，近期无服用钙剂、维生素D及糖皮质激素史。对照组：选取同时期来市东医院健康体检的正常男性63名，年龄44～73岁，平均(63.48±4.02)岁。无糖尿病病史，均无肝、肾功能异常，无其他影响骨代谢的疾病，未使用影响骨代谢的药物。本研究已获得市东医院伦理委员会的批准，并获得研究对象的书面知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般情况：检测并记录所有患者的一般情况，包括年龄、身高、体重、糖尿病被诊断后的病程，计算体重指数(body mass index，BMI)。BMI=体重(kg)/身高(m2)。

1.2.2 标准馒头餐试验：所有患者均行标准馒头餐试验，进行空腹、餐后2h血糖、C肽测定，并检测糖化血红蛋白(HbA1c)，其中血糖采用己糖激酶法，C肽采用化学发光法，HbA1c采用高压液相法。用空腹C肽(fasting C peptide，FCP)代替胰岛素的改良稳态模型评估(homeostasis model assessment，HOMA)公式计算胰岛素抵抗指数和胰岛β细胞功能指数：HOMA-CR=1.5+空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)×FCP/(2.8×0.333)，HOMA-β=270×FCP/[0.333×(FBG-3.5)]。FCP的单位为ng/ml，FBG单位为mmol/L。

1.2.3 骨代谢生化指标测定：空腹采血，25羟维生素D3(25-OH-D3)、I型胶原羧基末端肽β特殊序列(β-CTX)、I型前胶原羧基末端肽(PICP)和N端骨钙素(NMID)均采用瑞士罗氏公司Cobas601电化学发光法测定。

1.2.4 骨密度的测定采用：采用美国Hologic双能X线骨密度仪(DEXA)，后前位测定所有入选者腰椎1-4(L1-4)的骨密度，单位是g/cm2，软件自动分析得出T值。骨质疏松症的诊断标准参照1994年WHO推荐的方法，即测得的骨密度与同性别峰值骨密度相比，其骨密度下降的标准差(T值)，如有1个或1个以上部位T值≤-2.5为骨质疏松；-2.5-1为骨量正常。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 糖尿病组与对照组一般资料比较

糖尿病组共入选143例患者，其中骨量减少者50例(检出率34.97%)，OP者17例(检出率11.89%)。对照组63名，其中骨量减少者18例(检出率28.57%)，OP者2例(检出率3.17%)。根据骨密度测定结果将糖尿病组分为2个亚组：糖尿病伴骨量正常组(DM-A组)76例和糖尿病伴骨量减少/骨质疏松组(DM-B组)67例。对照组空腹及餐后2h C肽均高于糖尿病组，差异有统计学意义(P<0.05)。与DM-A组相比，DM-B组BMI、FCP降低，差异有统计学意义(P<0.05)。两亚组在年龄、病程、HbA1c等方面差异无统计学意义。见表1。

表1 研究对象的一般资料Table 1 Basic characteristic of subjects

注：与DM-A组比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05，##P<0.01。

2.2 糖尿病组与对照组胰岛功能及骨代谢水平比较

糖尿病患者骨密度明显低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。与对照组相比，DM组HOMA-CR水平升高，而HOMA-β降低(P<0.05)。在骨代谢指标中，DM组β-CTX水平高于对照组，而25-OH-D3水平明显低于对照组(P<0.05)。两组间NMID、PICP水平差异无统计学意义。

对DM组进行亚组分析显示，DM-B组HOMA-CR升高(P<0.05)。在骨代谢指标方面，DM-B组25-OH-D3、PICP水平低于DM-A组，而β-CTX水平则较DM-A组升高(P<0.05)。见表2。

表2 研究对象的胰岛功能及骨代谢水平比较Table 2 Comparison of islet function and bone metabolism markers in each group

注：与对照组比较，*P<0.05；与DM-A比较，#P<0.05。

2.3 男性2型糖尿病患者腰椎BMD与各指标间的相关分析

Pearson相关分析结果提示BMI、FCP、2hCP与BMD存在正相关关系(n=143，P<0.05)，而HOMA-CR与BMD呈负相关(P<0.05)。糖尿病病程、骨代谢和糖代谢指标与BMD均无相关性。见表3。

表3 BMD与各指标的相关分析Table 3 Correlation of BMD with other indexes

2.4 男性2型糖尿病患者BMD的多元回归分析

以L1-4骨密度作为因变量，以BMI、FCP、2hCP、HOMA-CR作为自变量进行多元逐步回归分析，结果显示BMI(偏回归系数为0.017，P=0.001)和FCP(偏回归系数为0.058，P=0.031)是腰椎骨密度的主要影响因素。而2hCP和HOMA-CR未能进入回归模型。

3 讨论

2型糖尿病和骨质疏松症均是常见的内分泌疾病，越来越多的学者开始关注T2DM患者的骨临床改变问题，但研究对象主要为女性，针对男性T2DM患者骨代谢改变的临床研究较少。本研究以男性2型糖尿病患者为研究对象，由于完全除外了绝经后骨质疏松的影响，男性T2DM患者骨密度及骨代谢的变化对研究T2DM相关骨质疏松的发病机制更具有重要意义。本研究中男性2型糖尿病患者BMD低于对照组，OP检出率为11.89%，与邱明琪等[5]研究结果相似。

胰岛素对骨合成代谢起重要作用，目前认为胰岛素缺乏可直接影响骨的重建和转换[6]。在临床工作中，血清胰岛素测定可能受到外源性胰岛素及血中胰岛素抗体影响，但与胰岛素拥有同一前体的C肽不受外源性胰岛素及血中胰岛素抗体的影响，能更好地反映胰岛分泌功能。因此，本研究中用C肽来代替胰岛素来评估胰岛β细胞功能及IR水平，能更准确地反映胰岛功能与BMD的关系。结果显示，T2DM患者FCP及2hCP均低于正常对照组，T2DM合并骨质疏松/骨量减少者FCP低于骨量正常的T2DM患者。且FCP、2hCP均与BMD呈正相关，回归分析显示FCP是腰椎骨密度的主要影响因素。Fulzele等[7]采用成骨细胞特异性胰岛素受体敲除小鼠模型(Ob-IR)进行实验，发现缺乏胰岛素受体时，成骨细胞分化严重受损，细胞凋亡明显增多。这可能与成骨细胞表面存在胰岛素受体，胰岛素可促进骨细胞内氨基酸蓄积、刺激骨胶原合成和核苷酸形成的作用有关。

国外相关研究显示男性糖尿病患者中IR可加速骨转换[8]。本研究中虽然HOMA-CR最终没有进入回归方程，但DM-B组HOMA-CR水平高于DM-A组，且HOMA-CR与BMD呈负相关。IR导致BMD下降的可能机制是：IR影响肾1α-羟化酶活性，影响肾对钙、磷的调节，以及继发甲状旁腺激素等激素分泌异常，从而影响骨代谢；胰岛素敏感性降低引起蛋白质代谢障碍，蛋白质分解增加，合成受抑制，而蛋白是构成骨架的基本物质，其减少可导致骨质减少，使钙、磷不能在骨骼中沉积，造成骨质疏松。

骨代谢生化指标是用于评估骨转换的有效方法。PICP是I型前胶原羧基端伸展肽，其在血循环中的含量主要反映I型胶原的合成速率及骨转换情况。β-CTX是I型胶原的降解产物，其水平增高反映骨吸收程度增加。本研究结果显示DM组β-CTX水平高于对照组，提示2型糖尿病患者骨吸收增强，与DM-A组相比，DM-B组骨形成指标PICP降低，而骨吸收指标β-CTX水平升高，骨形成与骨吸收间的不平衡导致了骨质疏松的发生。

本研究结果显示，BMI与BMD呈正相关，与既往研究结果一致[9]。体重在一定程度内的增加有助于增高BMD，发挥对机体的保护作用。由于条件限制仅测量了腰椎骨密度，而没有测量股骨颈骨密度，因此还有待进一步的临床研究来阐述C肽水平对糖尿病人群骨量和骨折的影响及其可能的机制。

综上所述，本研究结果提示男性2型糖尿病患者骨密度与空腹C肽水平密切相关，C肽水平偏低的男性2型糖尿病患者更容易发生骨密度的降低。因此，在男性2型糖尿病人群中，检测C肽水平可能有利于更好地指导临床预防及治疗男性骨质疏松症。