金天格胶囊联合非甾体镇痛剂治疗膝关节退行性关节炎的临床研究

周悦彬 郭洪刚 张园 李玉林

1. 天津医科大学研究生院，天津 300070 2. 天津医科大学总医院骨科，天津 300052

骨性关节炎(osteoarthritis，OA)是一种常见的慢性关节疾病，又称骨关节病、退行性关节炎等。其特征是关节软骨原发性或继发性退行性变及骨质增生。临床上常表现为肌肉萎缩、关节疼痛、活动受限等症状[2]。据统计，60岁以上的成年人中，约有10%和13%的男性和女性均患有膝骨性关节炎[3]，然而膝骨性关节炎的病因和发病机制并不清楚，针对其治疗临床上以非甾体抗炎药为主，然而其不良反应较多见，效果并不理想[4]。据统计，在美国，非甾体类抗炎药每年会引起16500人发生程度不同的胃肠道反应；虽然COX-2抑制剂对胃肠道的副作用相对较小，但其产生的心血管、肝肾损害亦不容忽视。洛索洛芬钠的胃肠道反应小，关键是心脑血系统并发症少，抗炎效果确切，止疼效果明显，疗效优于塞来昔布和双氯芬酸钠等非甾体抗炎药。在人工膝关节置换术中，除了发现软骨磨损，我们还发现存在骨缺损。因此，对于膝关节退行性关节炎的处理不能单纯应用软骨保护剂，还应用骨保护剂。我们推荐在疾病早期，应以抗炎镇痛为主；中晚期在抗炎的基础上，应用骨保护剂和软骨保护剂以营养骨质，促进骨与软骨的修复，尽量保留关节功能。本文采用金天格胶囊、洛索洛芬钠片治疗与两种药物联合治疗相比较，观察3组患者的临床疗效，为膝骨性关节炎的治疗提供临床依据。

1 材料和方法

1.1 一般资料

本研究120例对象均为2015年11月至2016年5月天津医科大学空港医院门诊中心患者，所有患者均为中度、中重度膝关节炎患者并具备膝骨性关节炎的典型症状与体征。其中男性47例，女性73例，年龄27 ～72岁不等，其中男性平均年龄53.0±6.7岁，女性平均年龄52.0±6.4岁，病程6个月～12年不等，平均病程为1.8年。病例随机分为中药组40例，西药组40例，中西药组40例。3组患者在性别、年龄、病程及治疗前Lequesne指数等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具备可比性。

1.2 诊断标准[5]

①近1个月内反复膝关节疼痛；②X线片(站立或负重位)示关节间隙变窄、软骨下骨硬化和(或)囊性变、关节缘骨赘形成；③关节液(至少2次)清亮、粘稠，WBC<2000个/mL；④中老年患者(≥40岁)；⑤晨僵≤30 min；⑥活动时有骨摩擦音(感)。综合临床、实验室及X线检查，符合①+②条或①+③+⑤+⑥条或①+④+⑤+⑥条，可诊断膝关节骨关节炎。

1.3 入选标准

①符合膝关节骨关节炎的诊断标准者；②近3月内无明显外伤史；③病程大于6个月；④入选前2周内未使用相关药物治疗或采取医疗手段者。

1.4 排除标准

①骨关节炎以外的疾病如风湿、类风湿、骨结核、外伤等原因导致的膝骨性关节炎；②合并心脑血管、肝、肾、血液系统等危及生命的疾病及精神障碍者；③最近1年内行膝关节穿刺、抽液、探查等有创操作者；④对金天格胶囊及洛索洛芬钠片过敏者。

1.5 治疗方法及观察指标

1.5.1 治疗方法：骨保护剂组：患者口服金天格胶囊，1.2 g tid，连服12 w。非甾体镇静剂组：患者口服洛索洛芬钠，60 mg bid，连服12 w。骨保护剂及非甾体镇静剂组：患者口服金天格胶囊及洛索洛芬钠，用法用量及用药时间同前两组。

1.5.2 观察指标：参照Lequesne的OA疼痛功能指数，对膝关节的局部症状体征和功能活动进行评分。参照VAS评分标准，分别于治疗前、治疗后对患者膝关节静息疼痛进行评分。

1.6 统计学处理

采用SPSS18.0软件对所得数据进行统计学处理，3组患者年龄、性别、病程的比较采用卡方检验，临床评分的比较采用t检验。

2 结果

2.1 3组患者治疗前后病情Lequesne指数变化

3组患者治疗前后病情Lequesne指数变化见表1。

表1 三组患者治疗前、治疗6 w及12 w Lequesne指数情况比较Table 1 Comparison of Lequesne index among patients in 3 groups before the treatment, 6-week during the treatment, and 6-week after the treatment

注：A组：金天格组，B组：非甾体抗炎镇痛剂组，C组：金天格联合非甾体抗炎镇痛剂组

2.2 治疗前后患者VAS量表评分结果

治疗前后患者VAS量表评分结果见表2。

2.3 安全性评价

骨保护剂联合非甾体镇静剂组的所有患者均未发现明显的与药物有关的不良反应；骨保护剂组患者头痛头晕1例，恶心1例；非甾体镇静剂组观察到便秘1例；所有上诉患者症状较轻微，经对症治疗后缓解，另有3例因随访期间依从性差退出观察组。

表2 3组患者VAS膝关节静息疼痛评分对比Table 2 Comparison of the rest pain score of the knee according to VAS among the three groups

注：A组：金天格组，B组：非甾体抗炎镇痛剂组，C组：金天格联合非甾体抗炎镇痛剂组

3 讨论

膝骨性关节炎是一种多因素导致的关节疾病，以关节软骨丢失、局部炎症反应和软骨下骨的重塑为特征[6]。其病理涉及包括软骨、软骨下骨、半月板、滑囊、关节囊内的整个关节[7]。关节软骨的改变，早期主要表现为关节软骨软化，晚期主要表现为软骨纤维化、剥脱乃至缺失。软骨下骨的改变早期主要表现为负重区硬化，非负重区软骨下骨萎缩、骨质疏松或囊性变，晚期则表现为骨赘形成。另外，膝关节置换术中，除了发现软骨磨损以外，我们还发现存在骨缺损。因此，对于，膝关节退行性关节炎的治疗，营养骨质、修复骨缺损与营养软骨同等重要。目前越来越多的观点倾向于认为骨质丢失是骨关节炎的病因之一，由于软骨下骨的骨质减少，骨小梁稀疏，关节面塌陷导致关节软骨的受力不均，从而继发软骨损害和骨赘增生[8]。因此我们认为对于膝关节退行性变患者在治疗骨关节炎时也应同时营养骨质。

膝关节退行性关节炎患者在年龄分布上的特点主要是集中在中老年人群，而对于该类患者来说，疾病本身给患者的生活带来了不同程度的负面影响，很大程度上降低了患者的生活质量[9]。根据膝关节骨性关节炎的临床分级、病理与年龄的相关性，该类人群大多合并骨质疏松和内科基础疾病，并且大部分处于病变的早期或中期。因此，我们认为，这类患者的早期治疗，应以消炎镇痛为主，以降低心脑血管意外、胃肠道应激发生的危险。晚期以促进骨修复为主，以期尽可能多的保留关节功能，降低关节畸形的发生率。

在中国，中草药作为一种可缓解膝骨性关节炎所致临床症状的传统而有效的药物已有几千年历史[10]。前临床试验已经证明，中草药和昆虫等在促进血液循环和缓解疼痛方面具有良好效果[11]。Zhang[10]和Cao[11]等分别发现芍药舒筋丸和独活寄生汤均能缓解膝骨性关节炎的临床症状。

作为新一代虎骨代用品，金天格胶囊应用仿生学原理，指标涉及氨基酸、微量元素、蛋白含量、等电点、运动粘度、旋光度等多个方面。它能提供必须的生物来源骨胶原蛋白、骨肽，全面提供成骨元素，提供骨形成必须的有机物质[12]。这些物质能充分为关节中软骨细胞提供营养，增强软骨细胞代谢，修复受损的功能细胞及延缓关节退行性变。

此外，研究表明，人工虎骨具有一定的消炎镇痛作用，能提高患者痛阈值[13]。赵玉玺等[14]研究了金天格胶囊对绝经后骨质疏松(PMOP)大鼠骨钙素(BGP)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)表达的影响，结果表明：金天格胶囊能下调POMP大鼠BGP、TRACP的表达，从而促进骨折愈合。候小丽等[15]研究了金天格胶囊对骨关节炎大鼠血清、关节液、关节软骨中基质金属蛋白酶-3(MMP-3)、基质金属蛋白酶抑制酶-1(TIMP-1)的影响，结果表明：金天格胶囊可提高关节软骨中TIMP-1的活性，降低关节液中MMP-3的活性，使关节软骨MMP-3/TIMP的比值减小，从而抑制MMP-3对关节软骨基质蛋白多糖的裂解活性，进而起到保护关节的作用。

陈鸿颜等[16]以44名志愿者为研究对象，对金天格胶囊的短期疗效及骨转化标志物的变化进行了研究，结果表明：金天格胶囊可使骨密度异常组志愿者的总Ⅰ胶原氨基端延长肽(PINP)增加、β胶联降解产物(β-CTX)稍减低，双向调节成骨细胞与破骨细胞活性，从而维持骨形成与骨吸收的动态平衡。林剑等[17]研究证实金天格胶囊通过调节P38丝裂原活化蛋白激酶信号通路，下调基质金属蛋白酶-13(MMP-13)的表达，从而缓解膝骨性关节炎的疼痛症状。

金天格胶囊虽有明显骨修复作用，但其抗炎作用弱；本文通过比较金天格胶囊联合洛索洛芬钠片与两种药物单独使用的临床效果，证明金天格胶囊联合洛索洛芬钠片能有效缓解膝骨性关节炎的疼痛症状，并能调节成骨细胞与破骨细胞的活性，对膝关节的软骨起到很好的保护作用。本研究证明金天格胶囊联合洛索洛芬钠片能有效缓解膝骨性关节炎的临床症状，并且作用持久，副作用少，是临床上可以推荐的治疗措施。

本研究未对膝关节退行性变患者的炎性细胞因子、基质金属蛋白酶、骨钙素等生化指标进行动态监测；未对服用药物前后患者肝功能指标变化及影像学变化进行对比。另外从中西医结合的角度，未将金天格胶囊与其他中草药复方制剂如仙灵骨葆胶囊等药物的临床效果进行对比。本研究样本量有限，金天格胶囊缓解膝骨性关节炎的症状的具体机制仍需进一步探索。