从血瘀对骨代谢的影响探讨血瘀在女性原发性骨质疏松症发病中的作用机制

何升华 任之强 王建 王业广 孙志涛 冯华龙 黄飞强

深圳市中医院，广东 深圳 518034

原发性骨质疏松症(primary osteoporosis，POP)属于骨衰老，与发病与年龄密切相关。中医学认为老年人具有“老年必瘀”、“久病必瘀”的体质特点，潜在的血瘀是老年期生理状态的一种特质，是老年病重要的病理因素，因而伴随衰老而发生的骨质疏松症其病因病机与血瘀有着不可分割的关系。现代医学认为骨质疏松症的主要病理机制是由于骨重建失衡所引起的骨量减少性疾病。骨量多少取决于在同一骨重建单位中骨形成与骨吸收的平衡，骨质疏松正是这一平衡被破坏而引起的。在骨代谢过程中，成骨细胞与破骨细胞在合成新骨和吸收旧骨过程中均会产生一系列代谢产物，即骨代谢标志物，检测骨代谢标志物水平可用于评估骨细胞代谢功能状况。骨细胞代谢是在微循环中完成的，现代医学研究证实微循环障碍是血瘀的重要病理学基础。血瘀造成骨内微循环障碍，导致成骨细胞和破骨细胞代谢活性改变，骨重建失衡从而发生骨质疏松。血细胞参数平均红细胞体积(MCV)、红细胞体积分布宽度(RDW-CV)、平均血小板体积(MPV)、血小板体积分布宽度(PDW)4项指标能够准确反映红细胞和血小板形态和功能，研究显示[1-2]，这4项指标的异常升高与血瘀证及微循环障碍密切相关。基于以上研究背景，笔者拟采用血细胞参数MCV、RDW-CV、MPV、PDW 4项指标和骨代谢标志物(β-CTx、PINP)分别作为反映患者血瘀和骨细胞代谢的客观指标，同时检测所有患者骨密度并从宏观角度对患者进行血瘀量化评分，采用直线相关分析进行统计学分析，从血瘀对骨代谢影响的角度去探讨血瘀在POP发病中的作用机制。

1 材料和方法

1.1 一般资料

1.1.1 病例来源：收集2014年6月至2016年2月广州中医药大学第一附属医院脊柱骨科收治确诊为POP入院的99例患者。

1.1.2 诊断标准：(1)西医诊断标准。参照《中国人骨质疏松症建议诊断标准(第二稿)》[3]：腰背酸痛，全身骨骼疼痛，四肢酸软乏力，轻微外力作用下可致骨折；脊柱后突畸形；骨密度测量值低于-2.5。(2)中医证候诊断标准。参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[4]：主症：腰背四肢骨痛；次症：腰膝酸软、身长缩短、驼背、骨折、发脱齿摇、闭经、夜尿频、耳鸣、耳聋、骨痛、骨折、刺痛、痛有定处、拒按、四肢麻木或肌肤甲错、闭经；舌脉：舌暗，瘀点、瘀斑，舌下静脉淤曲，脉弦细、脉涩。主症必备，参考次症，舌象、脉象，综合分析。

1.1.3 纳入标准：女性；符合POP西医诊断标准的患者；中医辩证属于肾虚血瘀证患者；年龄55岁以上，85岁以下；自然绝经者。

1.1.4 排除标准：年龄<55岁，年龄>85岁；不符合骨质疏松症的诊断；患有精神系统疾病不能配合的患者；有心脑血管以及造血系统等疾病易对血细胞参数水平检测产生严重干扰的患者；继发性骨质疏松症，如多发性骨髓瘤、甲状旁腺功能亢进症等，易对骨代谢标志物水平检测产生严重影响的患者；近一年内采用激素替代疗法(HRT)者；长期口服活血化瘀类药物者；近一个月以来规律口服抑制骨吸收或促进骨形成类药物治疗者。

1.2 研究方法

符合纳入标准的POP患者共99例，按年龄段每10岁为1组，分为3组(A组：55～64岁；B组：65～74岁；C组：75～84岁)，检测所有患者血细胞参数(MCV、RDW-CV、MPV、PDW)、骨代谢标志物(PINP、β-CTx)、腰椎骨密度，并从宏观角度对所有患者进行血瘀量化评分，各指标以直线相关分析进行统计分析。

1.2.1 血细胞参数检测：所有受试对象均空腹12h以上，于次日清晨抽取静脉血送检。应用血液分析仪检测指标包括MCV、RDW-CV、MPV、PDW。

1.2.2 腰椎骨密度检测：双能X线骨密度仪测量患者腰椎(L2-5)骨密度，取其平均值作为观察指标。骨密度单位用g/cm2表示。1.2.3 血清骨代谢标志物检测：所有受检者晚饭后禁食水，空腹 12h以上，次日清晨抽取肘静脉血送检，应用骨代谢标志物检测仪检测PINP和β-CTx 指标。

1.2.4 血瘀量化评分标准和疼痛评分：根据李东涛等[5]构建的骨质疏松症血瘀证量化评价标准对所有纳入患者进行血瘀量化评分。

1.3 统计方法分析

2 结果

2.1 3组年龄、身高、体重、身体质量指数(BMI)比较(表1)

表1 3组患者一般资料比较±s)Table 1 Comparison of patients’ general characteristics among the three groups(±s)

注：3组患者身高、体重、身体质量指数(BMI)比较，P>0.05，差异无统计学意义，表明3组患者基线特征一致，具备可比性。

2.2 3组骨密度、血瘀量化评分比较(表2)

表2 3组患者骨密度、血瘀量化评分比较±s)Table 2 Comparisons of bone mineral density and blood stasis score among the three groups(±s)

注：骨密度：A组与C组相比较，P<0.01；B组与C组相比较，P<0.05；血瘀量化评分：A组与C组相比较，P<0.01。

由表2可知，随着年龄增长，患者骨密度呈逐渐降低趋势，血瘀量化评分呈逐渐增高趋势，表明骨密度下降与血瘀有关。

2.3 3组血细胞参数(MCV、RDW-CV、MPV、PDW)比较(表3)

2.4 3组β-CTx、PINP比较(表4)

2.5 血瘀评分与MCV、RDW-CV、MPV、PDW的相关性(表5)

2.6 骨密度与血瘀评分、MCV、RDW-CV、MPV与PDW的相关性(表6)

表3 3组患者血细胞参数(MCV、RDW-CV、MPV、PDW)比较±s)Table 3 Comparisons of blood cell parameters (MCV, RDW-CV, MPV, PDW) among the 3 groups(±s)

注：MCV相比较，A组与C组相比较，P<0.01；B组与C组相比较，P<0.05。

表4 3组患者β-CTx、PINP比较±s)Table 4 Comparisons of β-CTx, PINP among ±s)

注：3组之间β-CTx、PINP比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表5 血瘀评分与MCV、RDW-CV、MPV、PDW的相关性Table 5 Correlation between blood stasis score and MCV, RDW-CV, MPV and PDW

表6 骨密度与血瘀评分、MCV、RDW-CV、MPV、PDW的相关性Table 6 Correlation between bone mineral density and blood stasis score, MCV, RDW-CV, MPV and PDW

2.7 β-CTx与MCV、RDW-CV、MPV与PDW的相关性(表7)

表7 β-CTx与MCV、RDW-CV、MPV、PDW的相关性Table 7 Correlation between β-CTx and MCV, RDW-CV, MPV and PDW

2.8 PINP与MCV、RDW-CV、MPV与PDW的相关性(表8)

表8 PINP与MCV、RDW-CV、MPV、PDW的相关性Table 8 Correlation between PINP and MCV, RDW-CV, MPV and PDW

3 讨论

现代医学研究显示，血瘀的病理基础是微循环障碍，血液粘滞性增高和红细胞变形能力降低是形成微循环障碍的主要原因。血小板、红细胞的形态、大小又直接影响血液粘度高低和红细胞变形能力强弱，故微循环障碍的发生与红细胞、血小板的形态大小及功能改变密切相关。红细胞大小直接影响血粘度，体积较大的红细胞或体积大小差别较大的红细胞群通过毛细血管时变形能力相对差，容易引起毛细血管网阻塞或使微循环阻力增加，因此，MCV、RDW-CV增高是全血粘度增高、红细胞变形能力差的重要原因。循环血液中，大的血小板代表新生血小板，生物活性高，粘附聚集力强。体积越大的血小板必然含有更多的致密颗粒，能释放出更多的5-羟色胺和β血栓蛋白等活性物质，使凝血活性明显增强及纤溶活性明显降低，导致血液凝固性增高，易于血栓形成，MPV、PDW增高是血小板功能活化及粘附率增高的重要原因。由于血液粘度的增高和红细胞变形能力的降低，使血液运行不畅，更甚者可使毛细血管网阻塞，从而导致微循环障碍的发生。研究表明[6-7]，血瘀证和非血瘀证患者之间存在MCV、RDW-CV、MPV、PDW的差异，且联合检测MCV、RDW-CV、MPV、PDW可作为血瘀证的诊断依据。本研究表明，POP患者随着患者年龄的增高，MCV也呈逐渐增高的趋势，且55～64岁组MCV与75～84岁组相比较，65～76岁组MCV与75～84岁组相比较，差异均有统计学意义。表明POP患者随着年龄的增长，红细胞变形能力逐渐下降，因而容易堵塞在毛细血管内造成微循环障碍。有报道[8]指出，血瘀证患者多有正常毛细血管丛结构消失，微血管明显痉挛或变形，微血管内血流缓慢、红细胞淤积。因而，可以认为POP患者宏观上的血瘀表现其实质可能正是骨内微循环障碍。另一方面，血瘀评分与MCV存在低度正相关(r=0.233)，与RDW-CV存在低度正相关(r=0.257)，表明POP患者血瘀证外在的临床表现能够通过内在的检测指标客观体现出来，血瘀量化评分、血细胞参数对POP患者血瘀证的评价具有客观性，能够从宏观和微观不同方面体现出原发性骨质疏松症患者的“血瘀”特点。因而，可以认为POP患者MCV、RDW-CV、MPV、PDW检测可以作为患者血瘀证诊断及微循环障碍评估的重要参考指标。

I 型前胶原氨基端延长肽(PINP)是反映骨形成的特异指标，Ⅰ型胶原羧基端肽β特殊序列(β-CTx)是骨吸收标志物。β-CTx、PINP是国际骨质疏松症基金会(IOF)推荐使用的敏感性较好的2个骨标志物指标，这项推荐也被纳入《2011年中国原发性骨质疏松症诊治指南》[9]。有研究显示，骨代谢标志物水平与骨质疏松症患者的血瘀证型及血瘀表现等具有一定的相关性。龚英峰[10]将85例POP患者辩证分型为肾阳虚衰证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证和气滞血瘀证，发现β-Cross laps和tPINP水平在气滞血瘀证组水平较高，与其他证型比较存在显著差异，认为β-Cross laps、tPINP水平可作为区别POP气滞血瘀型与其他三型的客观检测指标之一。张波等[11]研究骨质疏松症不同中医辩证分型患者的CTx 发现，肾虚血瘀型CTx检测值最高，与其他型比较有显著性差异。崔尊建[12]分析围绝经期女性不同阶段骨代谢指标与“血瘀”的相关性发现，PINP与全血中切粘度存在低度正相关，与甲襞微循环评分存在中度正相关，CTx与甲襞微循环评分存在低度正相关。笔者对患者骨代谢标志物水平与血细胞参数进行相关性分析发现，β-CTx、PINP与PDW均呈低度负相关(r=-0.199，r=-0.221；P<0.05)，β-CTx与RDW-CV、MPV存在极低度负相关(r=-0.155，r=-0.154)，PINP与MPV呈极低度负相关(r=-0.184)。骨密度与MCV呈低度负相关(r=-0.248)，与血瘀量化评分呈低度负相关(r=-0.344)。说明骨代谢以及骨密度均与血瘀之间确实存在一定的关系，血瘀能够对骨密度和成骨细胞、破骨细胞的代谢活性产生影响。由此，笔者认为，血瘀是POP发病的一个重要因素，血瘀将引起骨内微循环障碍，从而导致成骨细胞与破骨细胞的代谢功能下降，旧骨吸收与新骨合成的速率减慢，引起骨重建失衡，从而引发骨质疏松。