辛伐他汀对桡骨远端骨折老年女性骨密度及骨折愈合的影响

刘晓宁 孔德明 肖继龙 李硕 鞠阳

1. 冀中能源峰峰集团总医院邯郸院区骨一科，河北 邯郸 056200 2. 河北省胸科医院急诊科，河北 石家庄 050041 3. 冀中能源峰峰集团总医院心内科，河北 邯郸 056200

他汀类药物是降脂药物，是竞争性3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶的抑制剂，具有降低胆固醇生物合成、血清胆固醇浓度的作用。目前临床上主要应用于血脂代谢异常的治疗。1999年，Mundy[1]发现他汀类药物可以增强BMP-2启动子活性，具有较强的促进骨形成的作用。虽然辛伐他汀不是最新一代的他汀类药物，但是却是作为潜在的促骨形成药物成为骨组织工程学研究热点。

本研究通过对98名桡骨远端骨折老年女性术前及术后3个月健侧桡骨远端1/3处骨密度检测，并依据术后是否口服辛伐他汀治疗其他内科疾患分为辛伐他汀组及对照组，探讨辛伐他汀是否可以影响患者桡骨远端骨密度。

1 材料和方法

1.1 一般资料

本研究对象为98名于本院就诊的桡骨远端骨折老年女性，这些患者患有需要应用辛伐他汀治疗的血脂代谢异常、冠心病等内科疾患，但术前未发现或未应用辛伐他汀治疗，年龄55～78岁，平均年龄66.0±10.3岁。排除患有可能影响骨密度疾病，如：严重的肝肾疾患、甲状腺疾患、内分泌疾患、类风湿关节炎等。并且对研究对象随访观察期间不曾应用降钙素、双膦酸盐类或激素类等治疗骨质疏松的药物。

1.2 方法

本调查采用韩国Osteosys EXA-3000骨密度仪，检查患者健侧桡骨远端1/3处骨密度，并记录研究对象术前、术后3个月骨密度水平。所有研究对象术后按照病情原则建议口服辛伐他汀治疗其他内科疾患，给予辛伐他汀20 mg/d治疗，依据是否服用辛伐他汀分为辛伐他汀组和对照组。按照世界卫生组织根据骨密度水平对于骨质疏松症的分级方式，分为骨质正常(T>-1SD)，骨质减少(-2.5SD≤T≤-1SD)，骨质疏松(T<-2.5SD)。中华医学会骨折愈合标准判断疗效：①局部无压痛，无纵向扣击痛；②局部无异常活动；③X线片显示骨折线模糊，有连续性骨痂通过骨折线；④功能测定：在解除外固定情况下，能平举1 kg重物达1 min。⑤并发症：观察有无切口感染、血管神经损伤、接骨板松动断裂、骨折复位丢失等并发症及肢体长度、关节功能变化。

1.3 统计学处理

结果应用SPSS 19.0软件进行统计学分析。桡骨远端1/3处骨密度为定量资料，采用t检验，同时统计各组区分为骨质正常、骨量减少、骨质疏松的各类例数，采用χ2检验分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

辛伐他汀治疗前血脂(TC、LDL-C)水平为7.66±0.64mmol/L、3.55±0.83 mmol/L，治疗3月后血脂(TC、LDL-C)水平为5.21±0.74 mmol/L、2.37±0.65 mmol/L，与治疗前相比差异具有统计学意义(P<0.05)。

治疗前辛伐他汀组骨质正常、骨量减少、骨质疏松例数分别为：10、33、23，健侧桡骨远端1/3处骨密度为293.9± 59.2 mg/cm2，对照组骨质正常、骨量减少、骨质疏松例数分别为：8、19、15，健侧桡骨远端1/3处骨密度为295.3± 65.7 mg/cm2。治疗3个月后辛伐他汀组骨质正常、骨量减少、骨质疏松例数分别为：9、36、25，健侧桡骨远端1/3处骨密度为311.4± 50.7 mg/cm2，53例骨折愈合，骨折愈合欠佳例数为3人；对照组骨质正常、骨量减少、骨质疏松例数分别为：8、20、14，健侧桡骨远端1/3处骨密度为300.9± 55.3 mg/cm2，37例骨折愈合，骨折愈合欠佳例数为5人。

治疗前辛伐他汀组健与对照组健侧桡骨远端1/3处骨密度无统计学差异(P>0.05)。治疗3个月后辛伐他汀组健侧桡骨远端1/3处骨密度与治疗前骨密度相比差异具有统计学意义(P<0.05)；对照组健侧桡骨远端1/3处骨密度为300.9± 55.3 mg/cm2，桡骨远端骨密度均值增高，与本组初始时差异无统计学意义(P>0.05)，与辛伐他汀组差异仍无统计学意义(P>0.05)。通过卡方检验分析发现辛伐他汀组与对照组相比骨折愈合例数存在统计学差异，辛伐他汀可以促进骨折愈合；分析两组间治疗前后骨质正常、骨量减少、骨质疏松例数之间差异无统计学意义，辛伐他汀不影响骨质疏松患病率。

表1 辛伐他汀治疗组前后血脂(TC、LDL-C)水平、骨密度Table 1 The levels of TC, LDL-C, and BMD before and after simvastatin treatment

注：辛伐他汀组治疗前与治疗后相比，*P<0.05

表2 治疗前后辛伐他汀治疗组与对照组健侧桡骨远端骨密度Table 2 BMD of the health side of distal radius in simvastatin group and control group before and after the treatment

注：辛伐他汀组治疗前与治疗后相比，*P<0.05

表3 治疗前后辛伐他汀组与对照组桡骨骨折愈合情况Table 3 The fracture healing in simvastatin group and control group before and after the treatment

表4 辛伐他汀组与对照组治疗前后骨质正常、骨质减少、骨质疏松人数Table 4 The number of people with normal bone mass, bone loss, and osteoporosis in simvastatin group and control group before and after the treatment

3 讨论

桡骨远端骨折是临床上最常见的骨折，好发于老年女性，可能与老年女性骨质疏松有关。骨质疏松导致全身骨量明显减少，骨密度下降、骨小梁变稀、骨皮 质变薄，骨骼的脆性增加，轻微的外伤即会导致骨折的发生。骨质疏松性骨折的好发部位有脊柱、髋部、桡骨远端等部位。桡骨远端骨折占中老年骨质疏松性骨折的26.3%，仅次于脊柱和髋部骨折。血脂代谢异常、心血管疾患与骨质疏松症在临床上常常并发，因为无明显临床症状，而常常被忽略。Yamaguchi 等[2]通过对绝经后妇女血脂水平与骨量研究分析后认为绝经后妇女血脂水平与骨量以及骨脆性密切相关。Masse等[3]通过对照分析发现绝经后妇女罹患骨质疏松症和心血管疾病的风险因素是共存的。辛伐他汀在临床中主要用于治疗血脂代谢异常，降低胆固醇的作用，还有改善内皮功能，增加NO的生物活性，稳定动脉硬化癍块等作用。1999年Mundy等[1]发现辛伐他汀具有影响骨代谢的作用，主要是通过BMP2途径促进骨形成。

本研究选择了98名于本院就诊的桡骨远端骨折老年女性，这些患者患有需要应用辛伐他汀治疗的血脂代谢异常、冠心病等内科疾患，但术前未发现或未应用辛伐他汀治疗的患者。分析相关数据发现口服3个月辛伐他汀(20mg/d)后血脂水平可以获得有效控制，桡骨远端骨密度均值增高，与初始时差异存在统计学意义(P<0.05)。对照组患者拒绝应用辛伐他汀，桡骨远端骨密度均值增高，与初始时差异无统计学意义(P>0.05)。桡骨远端骨折老年女性应用辛伐他汀(20mg/d)可以改善桡骨远端骨密度、促进骨折愈合。

目前在体外实验[1,4,5-21]，基本肯定了辛伐他汀通过BMP-2途径促进细胞的成骨分化、通过TGFβ/Smad3、RANK途径抑制破骨细胞功能。但是动物试验[7-15,17,18]仍有争论。有研究者在动物试验[1,4]中发现辛伐他汀能够促进OVX大鼠骨形成、增加骨密度。但是也有研究[23,24]发现辛伐他汀不能阻止OVX大鼠的骨量丢失最终导致骨质疏松。目前将辛伐他汀局部注射、包埋、加入填充物[5,9-12]成为新的研究方向，通过研究发现可以这种方式可以有效的促进骨形成、加速骨折愈合、加速骨缺损修复。或许辛伐他汀直接作用于细胞时更能诱导细胞的成骨潜能。

在临床研究中，对于辛伐他汀是否具有促骨形成、增加骨密度的研究[22-26]主要集中于大样本的回顾性分析以及对影响骨代谢的血清学指标以及骨密度的检测分析。Montagnani[23]和Tikiz[24]通过对绝经后女性研究发现辛伐他汀能够提高骨特异性碱性磷酸酶、骨钙蛋白等促骨代谢因子表达水平，对于骨吸收代谢的相关指标无影响，Rejnmark[25]、Rosenson[26]研究发现辛伐他汀可以抑制骨转换率。Lupattelli[22]、Montagnani[23]认为辛伐他汀可以提高绝经后妇女的椎体、髋部骨密度。但是Tikiz[24]通过 12个月的研究发现：应用辛伐他汀20 mg/d治疗伴脂代谢异常的绝经后妇女椎体、髋部骨密度变化无统计学意义。在本研究中，观察对象应用辛伐他汀(20 mg/d)治疗3个月后健侧桡骨远端骨密度变化显著。这些研究表明辛伐他汀可以影响骨代谢，但是具体机制仍不明确，影响骨代谢的相关因素需要进一步研究，如治疗时间、治疗剂量等。

辛伐他汀是一种降血脂的药物，首次发现其对骨代谢的作用是在1999年。尽管一些体内研究发现其对骨质疏松和骨折愈合具有一定作用，然而其作用仍存在争议。由于这个原因，辛伐他汀尚未成为临床试验的研究重点。辛伐他汀对骨代谢的作用机制，以及评估其对骨质疏松症和骨折修复的作用，目前仍专注于在体内的研究，主要的研究思路可以分为：辛伐他汀是否能有效治疗骨质疏松及骨折修复，以及辛伐他汀可能的作用途径。辛伐他汀通过增加诱导成骨细胞的活性与分化，并且抑制其凋亡。它同样可以减少破骨细胞的数量和活性及其分化。争议的焦点在于体内研究的给药途径、剂量差异、剂量和载体类型。局部给药促进骨折愈合更有利。然而全身给药似乎是更有效预防骨质疏松症的选择。