基于“乙癸同源”理论探讨绝经后骨质疏松症的中医药治疗

朱宝 宋瑞平* 赵继荣 邓强 张彦军 李中锋 张海清

1. 甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000 2. 甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050)

绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis, PMOP)又称Ⅰ型骨质疏松症，是中老年妇女的常见病、多发病。是指发生在绝经后妇女，主要因为雌激素水平低下导致骨量的迅速流失及骨组织微结构的改变，促使骨的脆性增加的一种代谢性骨病。其临床表现主要为骨痛、腰背痛、身高缩短、驼背甚至易发骨折，进而造成劳动能力的下降，乃至致残，严重影响患者的生活质量。随着老龄化社会的不断推进，其发病率呈逐年上升的趋势，且常合并有严重的并发症[1]，成为威胁中老年妇女健康的主要疾病之一。绝经作为骨质疏松症发生的重要危险因素[2]，使绝经后女性因骨质疏松症发生骨折的概率比绝经前高3倍[3]。根据国际骨质疏松联盟(IOF)的调查结果[4]，目前全球约有2亿骨质疏松症患者，而我国老龄化却居于世界首位[5,6]。据文献[7,8]报道，我国中老年女性与男性髋部骨质疏松的发病率为27%和11%，而腰椎为21%和11%，可以看出绝经后妇女骨质疏松症发病率明显高于男性。

目前针对绝经后骨质疏松症尚无可重建疏松骨质的有效措施，大多采用药物干预或替代疗法。其中基础治疗包括钙剂和维生素D，药物疗法常用雌激素替代疗法(hormone replacement therapy, HRT)、选择性雌激素受体调节剂、双膦酸盐类、降钙素等。而目前药物治疗也只是减缓或控制骨量的丢失；此外，雌激素替代疗法引起的副作用和并发症一直是临床治疗面临的一大难题，甚至威胁着绝经后妇女的健康质量。因此，寻求一种新的干预措施成为临床亟待解决的难题。中医中药发挥其独特优势，从病因病机出发，整体辨治，以达到病证同治的目的。

1 “乙癸同源”理论研究现状

传统中医理论中，“乙癸同源”源于《内经》，亦是“肝肾同源”，是古人把脏腑和十天干与五行相配合而言，体现了中医天人合一的思想，十天干中“乙”指：草木初生，枝叶柔软屈曲，如肝之特性；“癸”者揆也，万物闭藏，怀妊地下，揆然萌芽，似肾之特性；故肝属乙木，肾属癸水，“肝肾同源”又称“乙癸同源”。该体系形成于明·李中梓《医宗必读》，其中记载了“乙癸同源”“肝肾同治”的学术思想，为后世医家理论运用奠定了基础[9]。又《素问·阴阳应象大论》云：“肾生髓，髓生肝”。目前关于“乙癸同源”的理论研究[10]，主要集中在揭示同属下焦的肝肾在生理、病理之间的互相为用或相互滋生等方面。根据五行相生关系，肝之“母”为肾，肾之“子”为肝，肝需肾“髓”的滋养来发挥母子关系。肝藏血，肾藏精，精血同源又彼此滋长，即肾精濡养于肝，使肝之阴血充沛，以制约肝阳过亢；肝血不断供给肾精使其化生有源，故称“精血同源”为“肝肾同源”的重要内容。中焦脾土为气血生化之源，而精血有赖于后天气血的充盛，故“肝肾同源”关系的正常又以脾作为条件。肝肾皆内寄相火，而相火源于命门；肝肾虚实相关，相互制约，正如李中梓所言:“东方之木，无虚不可补，补肾即补肝；北方之水，无实不可泻，泻肝即泻肾。”《灵枢·本神》中提到：“恐不解则伤精，精伤则骨酸痿厥”。说明二者病理上相互消长，共盛共衰，肾精亏虚则致肝血不足，而肝血亏损肾精亦不足，终致肝肾精血两虚之象。

随着现代研究对“乙癸同源”理论的深入，认为其物质基础是“神经-内分泌-免疫网络”[11]。祖国医学所言肝肾涵盖了人体的生长、发育、生殖以及情志等多个方面的功能，众多的学者将“乙癸同源”的实质与现代医学的神经-内分泌-免疫系统对应起来，并扩伸至下丘脑-垂体-肝轴。李瀚旻[12,13]通过实验研究提出了“肝肾同源于下丘脑-垂体-肝轴”的理念，进一步丰富了肝肾同源理论。现代临床及实验研究表明[14-16]，经典方左归丸可通过“下丘脑-垂体-肝轴”、“神经-内分泌-免疫网络”和“髓-肝转化”来调节肝的再生，从而为补肾治肝提供了科学的理论依据。

2 PMOP的中医认识

祖国医学并没有对绝经后骨质疏松症中医病名的直接记载，而早在《素问·痿论》就有其相关的临床表现的描述，云：“肾主身之骨髓……肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿。”指出PMOP因大热灼伤阴液，或长期过劳，肾精亏损，肾火亢盛等，使骨枯而髓减所致，属痿证之一[17]。《素问·长刺节论》云：“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至，名为骨痹。”《灵枢·经脉》曰：“足少阴气绝，则骨枯。”传统中医学将PMOP大致归类于“骨痿”“骨痹”“骨枯”等，在治疗方面也基本遵循上述疾病的治疗思路。《素问·六节藏象论》提到：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也，其华在发，其充在骨。”《医经精义》将肾与骨的关系概括为“肾藏精，精生髓，髓生骨，故骨者肾之所合也；髓者，精之所生也，精足则髓足，髓在骨内，髓足则骨强。”《素问·逆调论》曰：“肾不生，则髓不能满。”提出保肾补肾在预防和治疗骨质疏松症中的重要性。对于女性更是如此。而肝为将军之官，主疏泄、藏血，在《素问·五脏生成篇》曰：“肝之合筋也，其荣爪也。”又《素问·痿论》“肝主身之筋膜。”《素问·上古天真论》说：“肝气衰则筋不能动。”《素问·经脉别论》云：“食气入胃，散精于肝，淫气于筋。”可见肝疏泄正常，气机顺畅，利于血和津液的运行，将水谷精微输送到筋骨，发挥其濡养和滋润的作用[18]。此外，肝肾同源，若肝阴不足，可引起肾阴亏虚，进而形成骨痿。本病的病因病机，《内经》认为以虚为本，以瘀为标，多虚多瘀为病理病机，二者相互影响，使骨骼失养脆性增加，发为本病[19]。而《正体类要·主治大法》则认为肝肾气伤，肾气虚、气血两虚易致骨质疏松症，并谓“筋骨作痛，肝肾之气伤也”[20]。总之，正如《素问·上古天真论》所言：“七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而五子。”本病病变主要在筋骨，其本在肾，主要发病机理是肾精亏虚，日久必损及肝，导致肝肾两虚。余海等[21]运用古方青娥丸，观察其对PMOP患者的临床疗效，对骨转换标志物、骨桥蛋白的影响。临床证实：青娥丸能够维持PMOP患者的骨密度、抑制骨吸收，认为可能与抑制骨桥蛋白的表达有关。谢雁鸣等[22]通过中医药对绝经后骨质疏松症疗效和安全性的Meta分析，得出4种中药(密骨片、抗骨松胶囊、补肾益骨膏、强骨膏)与安慰剂相比，对提高患者骨密度具有明显优势，并提示中药可以调节绝经后妇女的雌激素水平。

3 PMOP与肝肾的相关性

现代研究发现，肾虚与骨质疏松症之间有密切的相关性。而针对绝经后骨质疏松症患者，肝-肾-胞宫生理轴起着至关重要的作用，其主宰月经的生理周期与病理改变。月经周期是一个定期藏泄的过程，肝主疏泄与肾主闭藏相互为用，其先藏后泄，泄而有藏，共同调节月经周期的正常。在肾虚状态时，下丘脑-垂体-性腺轴接受反馈调节，其功能下降，性激素水平降低，成骨功能减弱，单位体积内骨组织含量减少，进而发为骨质疏松症，因此肾虚被认为是绝经后骨质疏松症的主要病理改变。近来有研究表明肝虚损是PMOP的另一重要病机，《素问·上古天真论》中提到:“肝气衰，筋不能动，天癸竭，精少，肾脏衰。”肝藏血，主筋，其华在爪，司骨节运动，为罢极之本；肾藏精，主骨生髓。肝之藏血，可以化精下藏于肾，肝肾之间对精血的化生直接影响着月经，故而骨骼的枯荣亦必然与肝相关。现代相关研究[23]表明，补肾生髓化血有两条途径，一是通过刺激骨髓造血干细胞增殖、分化，直接促进造血功能而“生血”；二是刺激骨髓间质细胞增殖、改善造血微环境，间接影响造血机能。这也为中医古籍文献中“肾藏精、精生髓化血”的经典理论提供了科学依据。还有研究[24]发现骨髓间质细胞在适合其转化为肝细胞的环境中能诱导分化为肝细胞，提供了“髓生肝”理论的体外实验依据。“女子以肝为先天”，绝经后妇女多有情志抑郁的表现，而肝郁日久必化火，火易灼伤肝阴；且妇女一生经、孕、产、乳均耗伤气血，导致肝阴肝血严重匮乏，后期无以生精化髓养骨，最终出现骨痿[25]。滕秀香等[26]观察122例卵巢早衰患者过程中，得出长期的肝气郁结是引起早衰的主要诱因之一。另外有研究者[27]表明，肝肾二脏影响骨骼生长发育的机理与其调节蛋白质、钙磷的代谢以及影响骨髓的造血息息相关，这也进一步揭示了“乙癸同源”的本质。

4 “乙癸同源”指导PMOP治疗

乙癸同源”的调控体系涉及体内多种生理病理的变化，但“肝肾同治”所折射的治法主要是指“滋水涵木”。依据传统中医基础理论“骨由肾所主，筋由肝所主，肝肾同源”，肾气肾精的充足旺盛，为骨髓的化生提供物质基础，髓足则骨骼健壮，四肢百骸功能正常；同样，筋骨得到充足的濡养离不开肝血的充给。肝主筋和肾主骨在功能上相互为用，故而在临床上肝肾同治已成为骨骼病变的根本治法之一。其中具有补肝肾、强筋骨功效的中草药，如淫羊藿、杜仲、续断、骨碎补、桑寄生等备受临床青睐。实验研究[28]证实，具有补益肝肾的中草药常通过对内分泌激素、钙磷激素及性激素水平的调节途径来影响骨代谢，并对骨组织局部因子亦有影响。中药的作用机理异于西药，通过对机体的整体调节，使体内已紊乱的激素水平恢复常态而维持机体的钙磷代谢及骨代谢，进一步矫正了微量元素的失衡。刘波等[29]认为淫羊藿可通过调节性激素水平，清除活性氧，来发挥对PMOP的防治作用。吴海洋等[30]在对单味中药的研究综述中发现，杜仲能有效缓解骨小梁微结构的破坏，改良骨生物力学的性能，具有明显的抗PMOP作用。而经典古方及一些自拟方剂也越来越多地被运用到绝经后骨质疏松症患者的临床治疗中。黄建华等[31]纳入92例肝肾不足型PMOP患者，用以观察加味左归丸对骨密度的影响，结果证实加味左归丸能够增加肝肾不足型PMOP患者的骨密度。吴琨等[32]运用补肾壮骨中成药(包括骨疏康颗粒、强骨胶囊)治疗PMOP患者，发现该中成药具有填补肾精，滋养肝肾的作用，可进一步提高骨密度，探索其可能机制与抑制了破骨细胞的骨吸收功能及促进其凋亡相关，从而发挥其对PMOP的治疗作用。庄琼等[33]随机选取210例绝经后肝肾两虚型骨质疏松症患者，采用独活寄生汤联合唑来膦酸干预。结果独活寄生汤联合组的疗效显著，经测定可有效改善患者骨密度、骨钙素及雌二醇含量，降低骨源性碱性磷酸酶含量，缓解骨质疏松症，不良反应低，值得临床效仿。周萍等[34]运用具有滋肾补阳、续筋接骨、强筋健骨功效的龟鹿养骨汤治疗PMOP，其可上调性激素水平，使骨密度增强，促进骨的形成。谢丽华[35]认为六味地黄丸对PMOP的干预机制可能与具有免疫调节、促进细胞生长增殖及成骨生长功能的相关基因关联，通过调控JAK/STAT信号通路的相关基因来发挥其治疗作用。

5 结语

骨质疏松症所造成的危害如骨折、残废等，已被世界所公认。因此，寻求一种有效的干预路径，对于PMOP的预防与治疗已成为临床亟待解决的关键所在。中医中药基于“乙癸同源”“肾主骨”“肝主筋”等理论，对PMOP的治疗除重视补肝肾、强筋骨的同时，更注重对其的整体辨治，实施多靶点、多环节、全方位、多组分的调控，作用于PMOP的多个发病环节，通过改善机体内环境的微量元素水平来抑制骨吸收，使骨结构力学特征得以加强，起到对血中钙调节激素及骨代谢指标的影响，最终达到抑制骨吸收和增加骨形成的效果。此外，现代研究证实，中医药通过调控下丘脑—垂体—卵巢轴的功能，通过靶组织、靶细胞的雌激素受体提高或维持绝经后妇女体内雌激素水平或发挥类激素样作用，进而影响其下游信号传导通路中骨代谢相关调节蛋白和因子的表达情况，达到对骨质疏松症的防治效果。而这一研究与现代医学对PMOP的认识如出一辙。在今后的实验研究和临床运用中，最大限度地发挥传统中医药的优势，结合现代医学的检测技术，将“乙癸同源”理论与PMOP的发病机制相融合，为绝经后骨质疏松症患者的临床治疗开辟有效的中医药实施途径，也为全面揭示中医药抗骨质疏松症的作用机制提供了更为广阔的视角。