单细胞测序技术揭示肝胆肿瘤异质性

2021年3月23日，海军军医大学王红阳、陈磊及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心高栋为共同通讯作者在Advanced Science（IF=16）上发表了题为“Single‐Cell Transcriptome Analysis Uncovers Intratumoral Heterogeneity and Underlying Mechanisms for Drug Resistance in Hepatobiliary Tumor Organoids”的论文，该研究产生了七种源性肝胆肿瘤类器官，以通过单细胞RNA测序探索异质性和进化。该研究发现具有上皮-间质转化状态的HCC272被证明具有广谱耐药性。通过检查癌症干细胞标记（例如PROM1、CD44和EPCAM）的表达模式，发现CD44阳性群体可能在HCC272中产生耐药性。UMAP和伪时间分析确定了肿瘤内异质性和独特的进化轨迹，其中CTNNB1、甘油醛3-磷酸脱氢酶（GAPDH）和NEAT1优势表达簇是常见的跨肝胆类器官。CellphoneDB分析进一步暗示具有低氧信号富集的代谢优势类器官可上调CD44亚组中NEAT1的表达并介导依赖Jak-STAT途径的耐药性。此外，在多个类器官中共享的代谢优势簇具有相似的特征基因（GAPDH、NDRG1、ALDOA和CA9）。GAPDH和NDRG1的组合是一个独立的危险因素，也是患者生存的预测指标。

该研究为肝胆肿瘤异质性提供了重要见解，尤其是CSC分布的多样性和细胞进化轨迹的复杂性。同时，揭示了CD44阳性亚群是通过过度激活Jak-STAT信号通路来引起耐药性的，Jak-STAT信号通路是由缺氧负荷中上调的NEAT1诱导的。但还需要进行更大样本量进一步研究，以更好地阐明切除或药物治疗后肿瘤异质性与不良临床特征之间的关系。