胃恶性肿瘤靶向治疗与免疫检查点治疗的新进展

王鑫，徐惠绵

0 引言

目前，胃癌位列我国恶性肿瘤死亡率前五名，每年新发胃癌约为68万例，占全球总发病数的一半左右[1]。值得关注的是，近一半胃癌患者首诊即为晚期或手术后复发转移，极难治愈。近年来，靶向治疗和免疫治疗研究进展迅速，多个新药获批上市，同时有多项新药临床试验正在进行中，为改善晚期胃恶性肿瘤（advanced gastric cancer,AGC）患者的预后打开了全新的局面。

1 靶向治疗新进展

1.1 针对HER2阳性胃癌的靶向治疗

在ToGA研究证实曲妥珠单抗能显著提高HER2阳性胃癌患者生存后，曲妥珠单抗在世界范围内被广泛使用，并作为HER2阳性晚期胃癌患者的首选靶向治疗药物，同时也是唯一获批在一线治疗中使用的靶向药[2]。目前，曲妥珠单抗联合化疗成为HER2阳性晚期胃癌的一线首选治疗方案。针对HER2阳性晚期胃癌患者使用CAPOX方案联合曲妥珠单抗的Ⅱ期研究，结果显示客观缓解率为67%且安全性良好[3]。2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠道肿瘤研讨会报道的一项单臂研究显示曲妥珠单抗联合多西他赛和卡培他滨安全性良好，同时无进展生存期（PFS）达8月，总期生存期（OS）接近21月[4]。另一方面，围绕曲妥珠单抗耐药的研究一直是热点，如c-Erb B区域异质性、c-Erb B基因转位、下游PI3K激酶催化区突变等有关机制研究[5-6]。然而，上述机制并未形成临床转化，尚不能为临床治疗提供支持。

帕妥珠单抗是新一代人源化单克隆抗体类药物，为提高疗效开展的帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗化疗用于HER2阳性转移性胃癌的Ⅲ期临床研究（JACOB研究），共入组780例胃癌，并于2017年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology,ESMO）大会发布初期结果，试验组死亡风险降低16%，中位OS延长3.3月，但差异并无统计学意义[7]。2018年中国临床肿瘤学大会（Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO）会议报道中国亚组结果，试验组死亡风险降低26%，中位OS延长2.6月，在曲妥珠单抗的基础上加上帕妥珠单抗联合化疗有可能进一步改善HER2阳性AGC患者的疗效和生活质量[8]。但由于该研究的“事后分析”性质，目前尚未被指南接纳。

1.2 抗EGFR的靶向治疗

EGFR通常在胃癌中过表达，这种过表达与预后不良有关。两项Ⅲ期研究，EXPAND（西妥昔单抗）和REAL3（帕尼单抗）比较一线化疗方案与不加抗EGFR单克隆抗体的一线化疗方案，均未达到EXPAND和PREAL3中OS的主要终点。EXPAND试验招募了904例晚期GC患者，他们被随机分配接受化疗（卡培他滨加顺铂）或化疗加西妥昔单抗。在化疗中添加西妥昔单抗不能改善PFS（主要终点；化疗5.6月，化疗加西妥昔单抗为4.4月）或OS（化疗为10.7月，化疗加西妥昔单抗为9.4月）。在两个治疗组中，由免疫组织化学（IHC）确定的EGFR表达水平均与治疗反应无关[9]。REAL3Ⅱ/Ⅲ期研究将553名晚期GC患者随机分为接受化疗（厄普利星，奥沙利铂和卡培他滨）或减量化疗加帕尼单抗。在化疗中加入帕尼单抗显示的OS（8.8月）比单纯化疗（11.3月）降低[10]。REAL3中进行的回顾性生物标记研究显示，KRAS（5.7%）或PIK3CA（2.5%）的突变是阴性预后因素[11]。尼妥珠单抗是一种针对EGFR的人源化IgG1单克隆抗体，通过调节抗体依赖性细胞和补体依赖性细胞毒性，抑制肿瘤细胞增殖和血管生成而显示出抗肿瘤作用。尼妥珠单抗还可以选择性地结合中高水平EGFR表达的细胞，降低脱靶毒性的发生率，例如皮疹。它已被批准在中国和除美国之外的其他国家用于治疗晚期头颈癌。Satoh等在高级别GC中进行了一项随机的Ⅱ期二线研究，比较了日本和韩国的83例患者中尼妥珠单抗加伊立替康与单独使用伊立替康的情况，但并未证明PFS作为主要终点具有统计学上的显著改善[12]。这项研究的亚组分析显示，接受尼妥珠单抗联合伊立替康治疗的EGFR高表达肿瘤患者的PFS和OS得到了改善。正在进行中的ENRICHⅢ期研究计划将来自日本、韩国和台湾的400例晚期GC患者随机分为两组，分别接受尼妥珠单抗联合伊立替康或伊立替康单一疗法的二线治疗，主要终点为OS。

1.3 抗VEGFR的靶向治疗

雷莫芦单抗在胃癌中是一种血管生成抑制剂，是血管内皮生长因子（VEGF）受体2拮抗剂，通过特异性结合该位点，阻止VEGF受体的配体VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D结合，从而阻止VEGF受体2的激活。Ⅲ期REGARD试验就一线化疗失败的晚期胃癌及胃食管结合部腺癌应用雷莫芦单抗单药的疗效进行研究，结果证实平均OS由3.8月延长至5.2月[13]。RAINBOW试验针对雷莫芦单抗联合紫杉醇对比单药紫杉醇，治疗一线化疗失败的晚期胃癌及胃食管结合部腺癌，结果显示两者联用OS、PFS明显优于单药，客观缓解率（ORR）也从17%升高到28%[14]。但2018年ASCO-GI上发表的RAINFALL试验，评估雷莫芦单抗一线联合化疗对比单纯化疗治疗转移性胃癌或胃食管交界癌的有效性及安全性，其结果发现雷莫芦单抗联合化疗组未改善晚期胃癌患者中位PFS（5.72月vs.5.39月）和中位OS（11.17月vs.10.74月），临床反应率无明显优势（41.1%vs.36.4%）[15]。虽然雷莫芦单抗一线治疗胃癌的研究目前未取得令人满意的结果，但是二线治疗疗效明确，且无严格生物标志物筛选，适用人群更广。

甲磺酸阿帕替尼是我国自主研制的针对VEGFR-2的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。一项纳入267例全身化疗失败的晚期胃癌或胃食管交界癌的多中心、随机、双盲Ⅲ期试验（NCT01512745）结果显示，单用阿帕替尼者与观察者的中位OS分别为6.5月和4.7月，中位PFS为2.6月和1.8月，且不良反应可控[16]。继上述研究结果得到国际认可后，该药目前已在国内广泛应用，并被CSCO指南列入晚期胃癌三线治疗方案。2017年ASCO-GI报告的Ahead-G325研究，评价阿帕替尼联合化疗在HER2阴性胃癌转化治疗中的疗效，该研究是以R0切除率为主要研究终点的Ⅱ期临床研究，用于评价阿帕替尼联合化疗在HER2阴性胃癌患者转化治疗中的疗效，截至2017年1月19日，已纳入 28 例患者，其中21例治疗评效达完全缓解（complete response,CR），5例疾病稳定（stable disease,SD），18 例已完成R0切除。实验数据表明，阿帕替尼在体内外均能提高PTX和5-Fu的疗效。临床证据表明，PS方案联合阿帕替尼可能是一种有效的、可接受的治疗晚期胃癌的安全方案。目前研究仍在开展中，后续结果值得关注[17]。

瑞戈非尼是一种多靶点磷酸激酶抑制剂，通过抑制VEGFR1～3、c-KIT原癌基因受体酪氨酸激酶、内皮细胞TEK酪氨酸激酶等多种促进肿瘤生长的蛋白质激酶，使肿瘤的生成、肿瘤新生血管发生以及肿瘤微环境信号转导的维持受到抑制。INTEGRATE是一项Ⅱ期随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估瑞戈非尼在二线或三线治疗中对晚期食管-胃癌患者的疗效和安全性[18]。这项研究以PFS的主要终点为依据，以1:1的比例将152例患者以最佳支持治疗的形式在1～21天每天口服瑞戈非尼160 mg联合化疗或在1～21天与安慰剂联合使用，每28天一次。两组之间的基线人口统计数据非常均衡，包括来自澳大利亚、新西兰、加拿大和亚洲部分地区的患者。结果表明，瑞戈非尼相对于安慰剂的中位PFS有显著改善（瑞戈非尼为2.6月，安慰剂为0.9月；HR=0.40[95%CI:0.28～0.59]；P＜0.001）。在韩国，发现地区差异的影响要大于澳大利亚、新西兰和加拿大的总和（HR:0.12vs.0.61;P＜0.001）；但在两个区域组中均有效。目前正在进行一项名为INTEGRATEⅡ的随机Ⅲ期双盲安慰剂对照研究，其主要终点为OS。然而，瑞戈非尼容易造成肝损伤，甚至发生过因严重肝损伤致死的事件。因此，临床中对于瑞戈非尼的使用一直十分慎重。

2 免疫治疗新进展

逃避免疫系统的监视和杀伤是肿瘤细胞的重要生物学特征，而免疫检查点通路是肿瘤免疫逃避的主要机制。肿瘤细胞可通过多条途径调控免疫检查点活性，逃避免疫系统的监视。目前获得较多临床转化应用的是针对程序性死亡受体-1（PD-1）和其配体-1（PD-L1）的药物（如纳武利尤单抗（Nivolumab）和帕博利珠单抗（Pembrolizumab））以及细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）的免疫治疗药物（如易普得姆玛（Ipilimumab））。

2.1 针对纳武利尤单抗的新进展

首个针对二线及以上化疗失败的晚期胃癌或胃食管交界癌，评价纳武利尤单抗疗效的Ⅲ期研究（ATTRACTION-02研究），结果证实纳武利尤单抗显著延长了中位OS（5.3月vs.4.1月，P＜0.01）[19]。

ATTRACTION-04是一项对比纳武利尤单抗联合S-1及奥沙利铂对比纳武利尤单抗联合卡培他滨及奥沙利铂一线治疗HER2阴性晚期胃癌的Ⅱ/Ⅲ期研究。结果显示，ORR分别为67%及71%；PFS分别为9.9月和7.1月。此外，因相关不良反应而中断治疗的患者比例小于10%，无治疗相关死亡和新发不良反应[20]。该研究提示纳武单抗联合化疗（S-1/卡培他滨+奥沙利铂）的方案是安全可用的。

2.2 针对帕博利珠单抗的新进展

一项评价帕博利珠单抗疗效的KEYNOTE-059研究入组经二线及以上治疗的晚期胃癌或胃食管交界癌患者，单药治疗的中位PFS和OS分别为2.0月和5.5月[21]。日本厚生劳动省和美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）以及各种临床治疗指南分别批准、接纳纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于三线以上晚期胃癌治疗的适应证。

在证实了免疫治疗可以在晚期胃癌患者二线及以上病例中单独应用后，检查点免疫抑制剂能否优于化疗，联合化疗是否能发挥更好的抗肿瘤作用是目前研究的新方向。2018年ASCO会议首次报道了Ⅲ期KEYNOTE-061研究中帕博利珠单抗对比紫杉醇二线治疗合并阳性评分（combined positive score,CPS）≥1的胃癌/胃食管结合部癌的研究结果，显示帕博利珠单抗对比紫杉醇中位OS为9.1月vs.8.3月，中位PFS为1.5月vs.4.1月，但差异无统计学意义[22]。因此，检查点免疫抑制剂单独治疗胃癌尚不能取代化疗。

KEYNOTE-062是一项Ⅲ期临床试验，评估帕博利珠单抗作为单药联合化疗一线治疗PD-L1表达阳性且HER2呈阴性的晚期胃/胃食管结合部腺癌患者的疗效。入组患者随机分配至帕博利珠单抗单药组、帕博利珠单抗联合顺铂加氟尿嘧啶或卡培他滨组、安慰剂联合顺铂加氟尿嘧啶或卡培他滨组。PD-L1表达、CPS≥1的患者中，帕博利珠单抗单药组对比化疗组的中位OS分别为10.6月vs.11.1月（P=0.162），研究达到既定的非劣效性终点。进一步分析CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗单药组显著优于化疗组，两组的中位OS分别为17.4月vs.10.8月。安全性对比显示帕博利珠单抗的耐受性更优，这是首个且目前唯一一个证实PD-1单抗单药对比标准化疗达到非劣效性的临床试验。无论在PD-L1表达、CPS≥1还是CPS≥10的亚组中，帕博利珠单抗联合化疗对比单纯化疗，均未取得显著的生存改善[23]。综合考虑KEYNOTE-062研究结果，笔者认为对于存在化疗禁忌证的患者，可以在晚期胃癌一线治疗中探索性地应用检查点免疫治疗，但目前不推荐使用化疗联合免疫检查点抑制剂的方案。

3 总结与展望

综上所述，关于胃癌的靶向治疗、免疫治疗的临床试验仍有很多还在进行当中，靶向治疗向着精准化方向迈进，而免疫治疗发展迅速，目前仍然存在诸多不确定之处，尤其缺乏精准疗效预测的生物标志物，目前胃癌领域较为明确的仅有MMR状态和PD-L1表达，其他生物标志物（如总突变负荷等）的预测作用尚不明确。将实验室研究成果尽快转化为临床试验研究仍是我们努力的方向。