结直肠癌腹膜转移伴卵巢转移的治疗现状与挑战

陈超，赵亚梅，葛晓旭，王健，王达，丁克峰，孙立峰

0 引言

结直肠癌（colorectal cancer,CRC）是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，最新统计结果表明，其发病率居所有恶性肿瘤第三位，死亡率居第二位，严重威胁人类健康[1]。随着医疗水平的不断提升，虽可早期诊断并治疗CRC，但仍有约10%～25%的患者在初诊时即伴有腹膜转移（peritoneal metastases,PM），20%～50%的患者在行结直肠癌根治术后发生异时PM。伴有PM的CRC患者预后较差，其自然病程的中位OS仅为5～7月[2]。大部分接受治疗的伴有PM的女性CRC患者会同时伴随着卵巢转移（ovarian metastases,OM）[3]。浙江大学医学院附属第二医院大肠癌诊治中心的数据表明约有34.3%伴有PM的女性CRC患者同时伴有OM（数据尚未发表），虽然这一比例低于其他学者的研究（52%）[3]，但仍高于OM占所有女性CRC患者的比例（2%～8%）[4]。

OM通常被认为是CRC患者的终末阶段，其症状隐匿，早期诊断困难，且疾病进展较快、肿块体积较大、临床症状较明显，尽管给予包括手术、化疗和免疫等积极治疗手段，但其中位生存期仅约6～18月[5]。另有研究指出，伴有OM的CRC患者经积极治疗后，其2年生存率为53.4%，而5年生存率为24.7%[6]。目前尚不清楚结直肠癌向卵巢转移的具体机制，但因其与腹膜转移癌的生物学行为相似，以及OM在伴有PM的女性CRC患者的发生率远远高于其在所有女性CRC患者中的发生率，故有学者提出可将OM视为CRC患者腹膜转移的延续，而非转移至另一种器官[7]。有研究指出初次手术时存在卵巢转移与T4期肿瘤、肿瘤穿孔、腹膜受累及黏液样或印戒细胞癌一样，均为继发腹膜转移的高危因素，这也暗示卵巢转移与PM拥有相同的转移机制[8]。虽然我们很早就开始研究结直肠癌的卵巢转移，但仍无治疗OM的有效手段。常规推荐PM患者接受全身化疗，但OM患者对化疗不敏感，且OM患者的病情进展迅速[9]。目前对于OM患者的临床治疗仍存在较大争议。最新的中国结直肠癌卵巢转移诊疗专家共识（2020版）推荐应积极、尽早进行手术治疗。国外许多机构也推荐对同时伴有OM和PM的CRC患者采取肿瘤细胞减灭术（cytoreductive surgery,CRS）联合腹腔热灌注化疗（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC）治疗[10]。

1 肿瘤细胞减灭术联合腹腔热灌注化疗

Sugarbaker等自1985年开始研究腹膜恶性肿瘤的诊断与治疗以来，CRS联合HIPEC得到了极大的发展，并且现今认为其可有效延长伴有PM的CRC患者生存时间[11]。越来越多的证据表明伴有PM的CRC患者从接受CRS联合HIPEC治疗中获益，有研究表明接受CRS联合HIPEC治疗的伴有PM的CRC患者中位OS为30～47月，5年OS为26%～58%，远优于其自然病程以及单纯接受全身化疗的患者[12]。因OM与PM间的相似性及其可被认为是CRC转移至同一种器官，有学者对同时伴有PM和OM的CRC患者是否同样受益于CRS联合HIPEC治疗进行了研究。Kuijpers等于2014年发表了一篇CRS联合HIPEC对于伴有PM的CRC患者合并/不合并OM治疗效果的研究指出，同时伴有PM和OM的CRC患者的OS与只有PM的CRC患者OS差异无统计学意义（40月vs.64月，P=0.478）。两组患者的术后复发差异无统计学意义（69%vs.70%,P=0.183）。由此可见，OM并非伴有PM的CRC患者的独立预后因素，故笔者推荐当CRC患者同时诊断PM和OM时，也应采取CRS联合HIPEC的治疗方法[7]。浙江大学医学院附属第二医院大肠癌诊治中心35例女性结直肠癌腹膜转移的患者，只伴有PM的CRC患者（23例）与同时伴有PM和OM的CRC患者（12例）的OS分别是24月和36月（P=0.181），PFS分别是10月和20月（P=0.181）（数据未发表）。而其他研究表明姑息性治疗的中位OS仅为7～17月[13]。2020版中国结直肠癌卵巢转移诊疗专家共识中也指出：对于伴有诊断明确的腹膜转移的患者，应行CRS联合HIPEC治疗[10]。

1.1 肿瘤细胞减灭术

CRS需切除腹膜转移灶及其累及的脏器，还需切除大网膜、小网膜、胆囊、阑尾、子宫和卵巢。术前应行结肠镜、胸腹和盆腔增强CT扫描以评估腹膜的扩散范围，但术中腹腔镜或开腹探查仍是最可靠评估病变的办法。现在用于评估腹腔内肿瘤负荷的评分主要是Sugarbaker腹膜转移癌指数（PCI）。将整个腹腔分为13个区，每个区按照肿瘤的最大径评为0～3分，各分区评分之和即为PCI评分。研究显示，PCI＜10、10≤PCI≤20和PCI＞20的患者预后差异有统计学意义（5年OS分别为53%、23%和12%）。CRS的完全性以细胞减灭完全性分级（completeness of cytoreduction,CC）进行评估，其中CC0（R0）和CC1（残留＜0.25 cm）被认为是完全性CRS[14-15]。行CRS手术时须注意防止癌细胞脱落在手术创面。

对OM患者行CRS手术具有以下优点：（1）明显改善患者的临床症状；（2）结直肠肿瘤的组织病理形态及分期与卵巢病灶不太相符时，可鉴别卵巢病灶为原发或转移；（3）可改善患者预后，即便是无法根治性切除的患者，切除卵巢转移瘤也可以有效地减少肿瘤负荷，为后续化疗创造良好的条件。

关于OM切除范围方面，2020版中国结直肠癌卵巢转移诊疗专家共识建议明确卵巢转移的患者采用开腹手术或腹腔镜手术切除双附件。如果患者在术前影像学检查或术中探查时诊断为单侧卵巢转移，也应采取双附件切除术[10]。因为对侧卵巢可能存在镜下微转移灶，腹膜受累的患者术后异时转移的发生率高达54.7%[16]。虽有研究指出卵巢转移与腹膜后淋巴结复发有关[17]，但暂时没有证据支持对仅表现为卵巢转移而没有其他影像学指征的患者进行额外的侧方淋巴结或腹主动脉旁淋巴结清扫。但如术前评估时发现有超出结直肠癌手术标准清扫范围的淋巴结，可一并清除。

1.2 腹腔热灌注化疗

HIPEC是指将含化疗药物的灌注液精准控温、恒温充盈腹腔，并维持一定的时间，通过“腹膜—血浆屏障”、热效应及其与化疗药物的协同作用等机制，利用大容量灌注液的机械冲洗作用来有效清除游离肿瘤细胞、亚临床病灶和微小癌结节，以防治腹膜种植转移[18]。1980年Spratt等首次报道HIPEC，后经学者不断探索，技术不断发展，目前HIPEC已成为成熟的临床应用技术，对于防止结直肠癌以及胃癌、肝癌、胰腺癌、胆管癌、腹膜恶性间皮瘤等腹腔恶性肿瘤的腹膜种植转移及其伴发的恶性腹腔积液具有独特的疗效[19]。HIPEC能够大容量清除或缩小腹膜转移癌结节，改变肿瘤细胞的生物学特性，抑制或消除恶性腹腔积液[20]。

HIPEC一般在CRS后进行，行HIPEC前需大量冲洗残留的肿瘤细胞且使用肿瘤敏感的药物。至今尚无特定的药物被用于伴有OM的CRC患者的HIPEC治疗。用于HIPEC的药物应具备分子量大、腹膜通透性低、血浆清除速率快、腹膜刺激性小、水溶性及肿瘤组织穿透能力强等特点。目前常用的药物包括铂类、5-氟尿嘧啶（5-Fu）、雷替曲塞、丝裂霉素等，但用药方案尚无统一标准。临床上经常使用两种方案：一是关腹情况下在41℃下使用丝裂霉素C（MMC）60～90 min；另一种使用奥沙利铂（460 mg/m2奥沙利铂溶于2 L/m2等渗5%葡萄糖注射液中）30 min，温度为43℃（42℃～44℃），同时静脉输注5-Fu（400 mg/m2） 和甲酰四氢叶酸（20 mg/m2）。术后患者可安排多次的HIPEC治疗[21-23]。

2 系统性化疗

2.1 新辅助化疗

新的化疗药物及靶向药物的出现，将转移性CRC患者的OS由不到6月延长到20月以上，肝肺转移灶切除率也增加。然而，PM患者的生存获益仍然较少。直到CRS/HIPEC治疗手段出现后，才显著改善了PM患者的预后[24]。至今已有大量关于系统性全身化疗及靶向药物作为CRS/HIPEC治疗前的新辅助治疗或患者接受CRS/HIPEC治疗后的辅助治疗价值的研究报道。一项比利时的研究表明，在CRS/HIPEC治疗前应用全身化疗联合贝伐单抗是伴有PM的CRC患者较长OS的独立影响因素（P=0.019）[25]。Vassos等发现，接受新辅助化疗后，16.9%的CRC PM患者组织病理学反应良好，且这些患者的生存时间比没有接受新辅助化疗的患者显著延长（P=0.003）[26]。但现在仍不知道同时伴有PM和OM的CRC患者是否同样受益于全身化疗作为CRS联合HIPEC治疗前的新辅助化疗。2020版中国结直肠癌卵巢转移诊疗专家共识建议FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔单抗、FOLFOX/Cape-Ox/FOLFIRI±贝伐珠单抗或FOLFOXIRI±贝伐珠单抗作为潜在可切除的患者的一线治疗方案[10]。

2.2 术后辅助治疗

与原发灶或其他转移病灶相比，卵巢转移灶对化疗药物反应较差，但研究提示对获得原发灶和转移灶根治性切除或CRS后的卵巢转移患者，行全身化疗可有效改善其预后[9]。Al-Busaidi等发表的一项回顾性研究表明，伴有OM的CRC患者术后接受化疗的中位生存期为28.8月，远远长于术后未行后续辅助化疗的患者（中位生存期为8.3月），P＜0.0001，且接受术后辅助全身化疗是提高预后的唯一的独立影响因素[27]。但目前仍无统一的化疗方案，可根据转移性结直肠癌的化疗标准结合患者的实际情况，经MDT讨论后制定适合患者的具体用药方案及周期。

3 未来的挑战

化疗药物及手术方式的不断发展与推广极大地延长了结直肠癌患者的生存时间和生活质量。但是结直肠癌伴有腹膜转移及卵巢转移仍是现今结直肠癌的治疗方面存在的巨大挑战，已有证据表明同时伴有PM和OM的CRC患者可从CRS/HIPEC治疗手段中获益，但至今仍无包括CRS切除范围、HIPEC用药选择，后续是否需要全身系统性化疗及其用药的统一标准。希望未来积极开展基础研究和临床试验，推动靶向治疗，使同时伴有PM和OM的CRC患者接受真正的个体化诊疗和精准治疗。