免疫检查点抑制剂治疗晚期胃癌或食管胃结合部癌的有效性和安全性Meta分析

单玉洁，梁平，吕雅蕾，王龙，张晓琳，单保恩

0 引言

全球范围内，每年至少有95万新发胃癌病例，胃癌在恶性肿瘤死亡率中位于第三位[1]。我国为胃癌的高发地区，发病率和死亡率仅次于肺癌[2]，据统计，全球44%的胃癌新发病例在我国，发病率在恶性肿瘤中位居第三，死亡率位居第二[3]。进展期胃癌（advanced gastric cancer,AGC）约占75%～80%，是当今治疗的难题。虽然在过去的50年间胃癌的治疗取得了一些成绩，但是由于胃癌的异质性较强，晚期胃癌的治疗和预后仍不尽人意。近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICI）治疗恶性肿瘤的研究正在开展[4]，为晚期胃癌的治疗带来了新的思路，但是免疫治疗用于晚期胃癌仍存在许多争议，2019年CSCO指南中也列出晚期转移性胃癌三线治疗的Ⅱ级推荐——单药PD-1单抗（ⅠB类证据）。为此，本研究采用Meta分析的方法系统评价免疫检查点抑制剂治疗晚期胃癌或食管胃结合部癌（gastric cancer or gastroesophageal junction cancer,GC/GEJC）患者的有效性及安全性，以期为临床实践提供决策依据。

1 材料与方法

1.1 检索策略

通过计算机对中国知网、万方、EMBASE、PubMed、Cochrane Library、ClinicalTrials、ScienceDirect等数据库进行检索，检索词为：advanced gastric,advanced gastroesophageal junction cancer,immune checkpoint inhibitors,chemotherapy,placebo,effectiveness,safety,Meta-analysis。检索时间从建库至2019年11月，检索策略见表1。

表1 检索策略Table 1 Search strategy

1.2 纳入标准

研究对象：（1）经病理学或细胞学确诊的无法手术切除的局部晚期或转移性胃或胃食管交界部腺癌；（2）预计生存期>3月；（3）血常规、肝肾功能及心电图等均未见明显异常。干预措施：免疫检查点抑制剂二线及二线以上单药治疗或与化疗方案联合治疗。对照措施：化疗或安慰剂治疗。主要结局指标：无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）；次要指标：客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无疾病进展率（PFS%）、总生存率（OS%）、治疗相关不良事件（AEs）（根据美国国家癌症研究所的常见毒性标准进行评价）。研究类型：国内外公开发表的随机对照试验（RCT）、非随机对照试验（N-RCT）、观察性研究。

1.3 排除标准

（1）重复发表的文献；（2）结局指标数据缺失的文献；（3）当多篇涉及同一研究时，以最近发表的文献为准。（4）早期胃癌患者，病理学为非腺癌；（5）个案报道和综述性文献；（6）非中英文文献。

1.4 文献筛选及资料提取

根据纳入排除标准，由两名研究者分别独立进行文献筛选，通过阅读题目和摘要进行初步筛选，排除不相关文献，再通过阅读全文确定是否纳入，意见不一致时由第三方决定是否采用。经系统性学习的三位研究人员，由其中一位有丰富临床经验的人员对筛选后的文献进行数据提取，提取内容包括患者基本信息、治疗方案、结局指标、质量评价指标等。

1.5 文献质量评价

Cochrane风险偏倚评估工具对随机对照试验进行评价。NOS标准对单臂试验进行质量评价。

1.6 统计学方法

使用RevMan5.3对纳入试验数据进行Meta分析，采用相对危险度（RR）、风险比（HR）为效应量，结局指标ORR、DCR、PFS%、OS%由RR进行合并分析；PFS、OS由HR进行合并分析，各效应量以95%CI表示。使用χ2检验确定研究异质性，如各研究结果间存在异质性（I2>50%,P<0.1），则首先分析异质性原因，如为临床异质性，则采用亚组分析消除异质性或进行描述性分析；如无临床异质性而仅有统计学异质性，则采用随机效应模型进行合并分析。如无异质性（I2≤50%,P≥0.1），则采用固定效应模型进行合并分析。如果RR/HR大于1，说明试验组发生疾病的风险高于对照组，是结局的危险因素；反之，如果RR/HR小于1，则意味着试验组患病风险降低，是结局的保护因素。本研究只针对主要结局指标进行漏斗图分析观察是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索出576篇文献。根据纳入排除标准，最终共纳入7篇文献进行Meta分析，筛选流程见图1。

2.2 纳入研究的基本特征和结局指标

纳入的7篇文献包含1 949例局部晚期或转移性胃或胃食管交界部腺癌，试验组1 247例，对照组702例。Ⅲ期RCT研究3篇，Ⅱ期RCT研究1篇，N-RCT研究3篇。纳入研究的研究设计、治疗方法、样本量、患者特征，见表2，纳入研究的ORR、DCR、PFS%、OS%等结局指标，见表3。

2.3 质量评价

采用Cochrane风险偏倚评估工具5.3.0评价4篇RCT文章质量均高，见图2；3篇单臂试验，采用NOS量表评价单臂研究质量，其中3篇评分均为2分，质量均不高。

2.4 发表偏倚

以免疫检查点抑制剂治疗的PFS和OS为指标绘制倒漏斗图，见图3。各研究散点基本对称，均匀分布于倒漏斗图内，提示本研究存在发表偏倚的可能性较小。

2.5 Meta分析结果

图1 文献筛选流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.5.1 免疫检查点抑制剂治疗的客观缓解率和疾病控制率 4项RCT研究[5-8]报道中，免疫检查点抑制剂治疗未提高患者的客观缓解率（RR=1.11，95%CI:0.32～3.79,P>0.05）。3项RCT研究[5,7-8]报道中，免疫检查点抑制剂治疗未提高患者的疾病控制率（RR=0.83,95%CI:0.39～1.75,P>0.05），见图4。

2.5.2 免疫检查点抑制剂治疗的无疾病进展率和总生存率 3项研究[5,8-9]报道，免疫检查点抑制剂治疗未提高患者12月的无疾病进展率（RR=1.75,95%CI:055～5.56），P>0.05）。3项研究[5-6,9]报道，免疫检查点抑制剂治疗均提高了患者12月和18月的总生存率（RR=1.66,95%CI:1.24～2.23,P<0.05;RR=2.02,95%CI:1.41～2.89,P<0.05），见图5。

表2 纳入研究的基本特征Table 2 Basic characteristics of included literatures

表3 纳入研究的结局指标Table 3 Outcome indicators for included literatures

图2 随机对照研究的风险偏倚评估Figure 2 Risk bias assessment for randomized controlled trials

图3 接受免疫治疗患者的PFS和OS倒漏斗图Figure 3 Inverted funnel plot for PFS and OS of patients treated with immunotherapy

2.5.3 免疫检查点抑制剂治疗的无进展生存期和总生存期 3项RCT[5-7]研究中，免疫检查点抑制剂治疗未延长患者无疾病进展生存期（HR=1.08,95%CI:0.95～1.22,P>0.05），但延长了患者的总生存期（HR=0.82,95%CI:0.72～0.93,P<0.05），见图6。

2.5.4 免疫检查点抑制剂治疗PD-L1（+）和PD-L1（-）亚组的总生存 2项RCT研究[5-6]和1项Ⅱ期单臂研究[11]中，免疫检查点抑制剂治疗延长了PD-L1（+）患者的总生存（HR=0.80,95%CI:0.64～0.99,P<0.05），而PD-L1（-）患者的总生存获益无统计学意义（HR=0.79,95%CI:0.59～1.08,P>0.05），见图7。

2.5.5 不良反应 对4项RCT研究[5-8]的不良反应进行定量分析。与化疗/安慰剂相比，免疫检查点抑制剂治疗引起的任何级别的不良反应中皮疹（RR=2.33,95%CI:1.04～5.23,P<0.05）、甲状腺功能减退（RR=10.43,95%CI:2.91～37.41,P<0.05）、甲状腺功能亢进（RR=7.01,95%CI:1.30～37.95;P<0.05）的发生率高于化疗/安慰剂组；但Grade≥3的不良反应发生率均较低，见表4。

3 讨论

胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，由于进展较快，60%以上患者就诊时即为局部晚期或进展期，5年生存率仅为2%～15%[12]，中位OS难以突破两年[13]，近年来，免疫治疗已在恶性肿瘤中取得了重大突破，研究热点是针对程序性死亡受体（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原（CTLA4）的抗体。PD-1/PD-L1抑制剂作用机制是通过与T细胞表面的PD-1受体结合，阻断肿瘤细胞对T细胞的抑制作用，使T细胞重新激活，达到杀灭肿瘤的目的[14-15]。与传统化疗相比，PD-1抗体已证实在恶性黑色素瘤、肺癌等多种恶性肿瘤中表现出明显的抗肿瘤优势，但免疫治疗用于晚期胃癌仍存在许多争议。本研究共纳入了7篇免疫检查点抑制剂（PD-1、PD-L1、CTLA-4抗体）作为晚期GC/GEJC的二线及二线以上治疗的文献，系统评价了其有效性及安全性，以期为临床实践提供决策依据。

图4 免疫检查点抑制剂治疗的ORR和DCR的森林图Figure 4 Forest plot of ORR and DCR of immune checkpoint inhibitors therapy

图5 免疫检查点抑制剂治疗的无疾病进展率和总生存率的森林图Figure 5 Forest plot of PFS and OS of immune checkpoint inhibitors therapy

本研究结果显示，虽然免疫检查点抑制剂二线及以上治疗晚期GC/GEJC没有改善患者的客观缓解率和临床获益率，但与单纯化疗/安慰剂相比，提高了患者12月和18月的总生存率，并延长了患者的总生存期。这与之前的ATTRACTION-002研究[5]结论相一致，免疫治疗的疗效不同于常规化疗，其存在一定的拖尾效应，它可以使优势人群长期获益。

然而，目前已有多项研究[16-17]发现胃癌患者的预后与组织中PD-1/PD-L1的表达情况明显相关，PD-L1高表达患者的无进展生存率以及总生存率优于PD-L1阴性患者。然而，在临床实践中，应用免疫检查点抑制剂治疗并未给所有PD-L1高表达患者带来生存获益。因此PD-L1检测作为生物标志物需要进一步思考，这是否与肿瘤异质性、活检与治疗的间隔时间、抗体及染色手段、Cut-off值的界定、免疫组织化学评判标准不一致等等因素相关[18]。然而也有一些研究发现，微卫星不稳定（microsatellite instability,MSI）和EBV病毒阳性的患者，免疫治疗的疗效更好[19-20]，其次胃癌还与肿瘤突变负荷（tumor mutation burden,TMB）、ctDNA的突变负荷等因素具有相关性，这些都可能成为免疫治疗潜在的生物学标志物[21]。本篇Meta分析的结果也显示免疫检查点抑制剂治疗晚期GC/GEJC，延长了PD-L1（+）亚组患者的总生存期。

图6 免疫检查点抑制剂治疗PFS和OS的森林图Figure 6 Forest plot of PFS and OS of immune checkpoint inhibitors therapy

图7 免疫检查点抑制剂治疗PD-L1(+)和PD-L1(-)亚组患者OS的森林图Figure 7 Forest plot of OS of PD-L1(+)and PD-L1(-) patients treated with immune checkpoint inhibitors therapy

表4 免疫检查点抑制剂治疗不良反应的Meta分析Table 4 Meta-analysis of adverse reactions of immune checkpoint inhibitors therapy

免疫检查点抑制剂广泛应用的同时，也可以引起自身免疫或炎性反应，称为“免疫相关不良事件”（immune-related adverse events,irAEs）[22]。本文对不良反应的分析结果显示：接受免疫检查点抑制剂治疗的患者中，虽然50%的患者会发生治疗相关的不良反应（treatment-related adverse events,TRAEs），但是≥3级TRAEs发生率均较低。免疫检查点抑制剂治疗相比化疗/安慰剂治疗组在任何级别的TRAEs中仅有皮疹、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进发生率高于化疗/安慰剂组，其余不良反应的发生率均低于化疗/安慰剂组，治疗相关死亡的发生率几乎为零。因此，免疫检查点抑制剂治疗的安全性良好。

本文也存在一定局限：纳入的7篇文献中，RCT研究仅有4篇，各个研究的结局指标并不相一致，因此数据分析不够充分，此外，对照组的干预措施也不同，分为化疗、安慰剂、0.9%氯化钠溶液等。因此，结果尚需进一步更大样本的求证。

综上，免疫检查点抑制剂二线及以上治疗晚期GC/GEJC可提高患者12月和18月的总生存率，延长了患者的总生存期，尤其是PD-L1（+）亚组患者的总生存期，常见的不良反应发生率均较低。