临界可切除胰腺癌新辅助治疗研究进展

陈泽刚，王永兵，欧涛

0 引言

胰腺导管腺癌（pancreatic ducta l adenocarcinoma,PDAC）患者在确诊时仅约20%可手术切除，30%为临界可切除及局部晚期，50%已出现转移[1]。手术是PDAC的根治性方式，如能达到R0切除，则可显著提高PDAC患者的生存率[2]。然而，临床中有部分可切除患者直接行手术治疗后，易出现早期复发和预后不佳，分析此类患者几乎都与术后残留的微小病变相关[3]。因此，此类患者的术前评估与治疗选择至关重要。已有研究显示PDAC的新辅助治疗比辅助治疗耐受性更好，如果在术前开始抗肿瘤治疗，则完成系统治疗的概率更高，患者生存获益更好[4]。对于临界可切除胰腺导管腺癌（BR-PDAC患者），新辅助化疗和放化疗的前瞻性临床研究显示出很好的应用前景[5]。但在临床实践中，新辅助治疗选择还存在很多争议，本文结合最新研究文献，重点从BR-PDAC的定义、新辅助治疗方案、新辅助治疗后手术结果、新辅助治疗后辅助治疗的疗效等方面进行综述，以期为临床工作提供更多的循证医学证据。

1 BR-PDAC的定义

BR-PDAC的定义在2017年国际胰腺病学会（International Association of Pancreatology,IAP）发布的国际共识中予以明确[6]，从解剖学、生物学、身体条件三方面来定义。解剖学定义（BRPDAC-A型）：仅静脉受侵为BR-PDAC-PV，即肿瘤触及或侵犯肠系膜上静脉或门静脉周经≥180°并出现血管两侧狭窄或闭塞，但未超过十二指肠下缘；仅动脉受侵为BR-PDAC-A，即肿瘤侵及肠系膜上动脉和（或）腹腔干周经＜180°，且无狭窄或畸形，或肿瘤触及肝总动脉，但未累及肝固有动脉或腹腔干。生物学定义（BR-PDAC-B型）：解剖学可能可切除，临床可疑远处转移但未证实，即血清CA19-9＞500 IU/ml和（或）区域淋巴结转移（活检或PET-CT诊断）。身体条件定义（BR-PDAC-C型）：解剖学可切除，PS评分2分以上。可进一步将这些亚型进行组合，形成BRPDAC-AB型、BR-PDAC-BC型、BR-PDAC-AC型、BR-PDAC-ABC型等。

2 新辅助治疗理论依据

新辅助治疗存在理论优势：第一，可以使更多的PDAC患者从有效的全身治疗中受益；第二，可以解决影像学上未发现的隐匿转移病灶；第三，治疗期间行疗效评估及重新分期，不仅可以更好地识别出对新辅助治疗敏感以及可能从手术治疗中获益的患者，为患者提供更好的选择，同时还可以防止对快速进展的患者进行姑息手术；第四，可以降低术后并发症发生率，例如：胰瘘、出血等[7]；第五，可以减小肿瘤体积，提高切缘阴性（R0）切除率[5,8]。

然而，新辅助治疗也存在潜在风险：一是治疗期间可能出现疾病进展，从而无法进行根治性切除术。有研究显示，在新辅助化疗期间出现进展的患者几乎不可能通过直接手术治愈，术后10年OS仅为4%[9]。且由于在新辅助治疗期间出现进展的患者对化疗似乎没有反应，可能对辅助化疗不敏感，从而增加了术后早期复发或转移风险。因此，与其说错失治愈机会，不如说这些患者避免了不必要的手术；二是由于化疗药物毒性，可能会降低患者的体能状态和生活质量。例如，FOLFIRINOX方案引起胃肠道反应、增加感染风险、乏力和周围感觉神经病变等并发症[10]。实际治疗中很少有患者因此而影响手术，这一点在两项系统评价中没有将死亡因素归因于FOLFIRINOX方案的研究结果中得到证实[11]；三是梗阻性黄疸患者在化疗前需要进行胆道引流。胆汁引流主要与感染性并发症有关[12]，但这可以通过前期手术避免。因此，推荐对BR-PDAC行新辅助治疗。

3 新辅助治疗方案选择

一系列回顾性和前瞻性的研究结果均显示新辅助治疗使BR-PDAC患者预后获益，尽管存在临床实践中依从性欠佳的问题，但理念层面已基本趋于一致，2021年美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议对于BR-PDAC行新辅助治疗。但在新辅助治疗方案选择上仍然存在争议，并且尚未发布国际指南，可选方案有单独化疗、同期放化疗、诱导化疗后同期放化疗等。

3.1 单独化疗

目前在BR-PDAC新辅助化疗方案中一种是吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇[13]，另一种是FOLFIRINOX方案[14]。Paniccia等报告了BR-PDAC患者接受FOLFIRINOX新辅助治疗的研究结果：94%接受了R0切除术，中位随访时间为14.5个月，中位OS尚未达到[15]。Choi等的研究也证明了FOLFIRINOX在BR-PDAC新辅助治疗中的疗效[16]。

3.2 同期放化疗

新辅助同期放化疗在BR-PDAC中的有效性仍在探索中，目前在美国应用较普遍[17]。在放疗模式上主要是立体定向放疗和调强放疗等新技术[18]。Stokes等报告了40例BR-PDAC患者使用卡培他滨联合放疗的同步放化疗，结果显示中位OS为12个月[19]。Takai等在BR-PDAC新辅助治疗中，对比了放疗同步5-氟尿嘧啶+顺铂和放疗联合吉西他滨的研究。放疗方案：40 Gy/20 F，与放疗联合5-Fu+顺铂组相比，基于吉西他滨的放化疗显示出更低的疾病进展率（PD: 5.6%vs.42.9%），整个队列的中位OS为20.5个月，不同化疗方案之间差异无统计学意义[20]。这些结果也在Cho等采用吉西他滨、吉西他滨+顺铂或吉西他滨+卡培他滨同期放疗的研究中得到证实[21]。

3.3 诱导化疗后同期放化疗

研究发现，化疗可以治疗术前未检测到的微转移灶，放疗可以控制肿瘤触及血管的部分，基于这两点优势，可选择诱导化疗后同期放化疗的新辅助治疗模式。Katz等报道了来自MD安德森癌症中心160例BR-PDAC患者的研究：基于吉西他滨的诱导化疗后同期放化疗，再行手术，患者的中位OS可达40个月，未切除患者的中位OS仅15个月[22]。Christians等报道18例BR-PDAC用FOLFIRINOX方案诱导化疗后继以吉西他滨或卡培他滨联合放疗的新辅助治疗结果：83%接受了手术，80%达到R0切除，中位OS为12.5个月[23]。ALLIANCE试验评估了22例BR-PDAC患者给予FOLFIRINOX化疗后继以卡培他滨联合放疗的研究结果：R0切除率达93%；中位OS为21.7个月[5]。

有几项评估BR-PDAC新辅助治疗策略的荟萃分析：Dhir等研究显示，20.8%的患者行化疗，34.4%的患者行放化疗，42.7%的患者采用诱导化疗后放化疗，而仅行放疗者为2.1%。单药化疗的中位OS为14.7个月，多药化疗的中位OS为16.1个月，其中FOLFIRINOX方案的预后最好（中位OS：22.1个月），其次是吉西他滨+紫杉烷+卡培他滨（19.4个月）[24]。Gillen等的荟萃分析也得出了类似的结果[4]。

新辅助治疗的持续时间尚未确定。在临床上，经过数周期的新辅助治疗后，行影像学再分期，如果患者对新辅助治疗反应较好，常很难决定手术干预的最佳时机，特别是在未确定新辅助治疗是否完成时。由于新辅助治疗研究方案的差异，尚未形成有共识的研究方案，故新辅助治疗期间手术的最佳时机暂无统一标准[25]。

总之，目前对于BR-PDAC应采用哪种新辅助治疗方案及新辅助治疗持续时间尚无统一标准。根据最新的NCCN指南、中国胰腺癌诊治指南推荐[26-27]，可接受的方案包括FOLFIRINOX或吉西他滨+白蛋白结合紫杉醇，根据反应情况续贯放化疗。此外，需要结合患者的身体状况、BRCA1/2或PALB2的突变情况等[28]。

4 新辅助治疗疗效评价

经过化疗或放化疗等新辅助治疗后，引起肿瘤周围炎性改变和纤维化瘢痕形成，与瘤体不易鉴别。因此，新辅助治疗后使用CT横断面成像对BR-PDAC重新分期常不会出现明显改变[29]。研究显示，新辅助治疗后CT扫描近70%的患者为病情稳定，12%～20%的患者病情有缓解，19%的患者表现为病情进展。然而，80%未发现转移病灶的患者达到了切缘阴性（R0）[30-31]。同时，对于影像学评估稳定的患者行手术治疗后，其中位OS与治疗后缓解的患者相当。通过术后病理反应评估，有56%的患者初始治疗后达到部分或完全缓解（＜50%剩余活肿瘤细胞）[32]。因此，在新辅助治疗后影像学评估稳定者不应作为手术切除的排除标准。相反，对于身体状况良好且在新辅助治疗后未出现任何进展或远处转移者都应接受手术探查以评估可切除性，因为仅影像学评估不足以确定患者对初始治疗的反应情况[33]。

此外，Panda等回顾性分析了FDG PET/MRI和CT评估BR-PDAC患者对新辅助治疗的病理反应和预测存活率的价值，结果显示PET/MRI的代谢指标和CT的形态学指标可能有助于评估新辅助治疗后病理反应和预测生存率。相比之下，广泛使用的血清生物标志物CA19-9，无论是基线值还是新辅助治疗后的正常化，都与病理反应或生存无关[34]。然而，需要更大规模的前瞻性研究来证实。

5 新辅助治疗对手术的影响

BR-PDAC在接受新辅助治疗后，手术切除在技术上可能更具挑战性，常常需要进行复杂的组织分离和血管切除。因此，新辅助治疗对围手术期结果的影响也需要重视。评估现有文献，无法得出明确的结论。部分研究对比新辅助治疗组和直接手术组的患者在术后并发症发生率上基本相似，Hank等观察到，新辅助治疗组与直接手术组对比，术后并发症发生率为52%和56%，严重并发症的发生率分别为14%和17%。但新辅助治疗患者的住院时间更短[35]。

在并发症方面，新辅助治疗常可降低术后胰瘘发生率。Hank等研究发现，与直接手术相比，新辅助治疗组的术后胰瘘发生率显著降低（3.8%vs.13.8%）[35]。虽然新辅助治疗可能导致手术时间更长、失血增加和血管切除率更高（这些因素理论上都与术后胰瘘风险增加相关）[36]，但其引起胰腺纤维化增加和胰腺萎缩的病理改变可能是术后胰瘘发生率较低的原因[37]。虽然Verma等的系统评价显示，是否接受新辅助治疗对患者的总体胰瘘发生率无影响[38]，但该评价没有区分出接受胰十二指肠切除术和远端胰腺切除术的患者，故存在明显的偏倚。最近的另一项荟萃分析表明，新辅助治疗与胰十二指肠切除术后胰瘘的发生率降低有关，而与远端胰腺切除术无关[39]。

综上，与直接手术相比，BR-PDAC新辅助治疗后的手术切除虽然技术要求很高，但能提供与之相当甚至更好的手术结果。

6 新辅助治疗后辅助治疗的选择

在BR-PDAC行新辅助治疗后，是否需要辅助治疗仍然存在争议。从理论上讲，在完成新辅助和手术治疗后，如果仍然存在微转移灶，辅助治疗有可能提高生存率。然而，事实上仍无统一定论。一项大型多中心AGEOFRENCH队列研究，80例BR/LA-PDAC患者接受FOLFIRINOX方案新辅助治疗后行手术治疗，其中54%继续辅助化疗中，结果显示未能提高患者生存率（HR: 0.85;P=0.62）[40]。而Roland等的研究中，对接受新辅助治疗的BR-PDAC患者进行辅助治疗与改善中位OS相关（72月vs.33月；P=0.008），但仅限于没有广泛的淋巴结转移者（阳性淋巴结比率＜0.15），且仅分析了14%行辅助治疗的患者[41]。Barnes等分析了234例接受新辅助治疗和手术切除的BR/LA-PDAC患者，其中59%接受了辅助治疗，结果显示：完成辅助治疗可以显著降低淋巴结阳性患者的死亡风险（HR: 0.39;P=0.002）[42]。一项国际多中心回顾性队列研究表明，接受辅助化疗与未接受辅助化疗的患者生存差异无统计学意义（中位OS：29月vs.29月）。仅在病理证实的淋巴结阳性患者中，辅助化疗与生存改善相关（中位OS：26月vs.13月）[43]。

综上所述，接受新辅助治疗后的BR-PDAC患者辅助治疗疗效可能与新辅助治疗方案、术后阳性淋巴结比率等因素相关，但需进一步研究来证实。

7 结语

BR-PDAC是胰腺导管腺癌中异质性较高的一类。新辅助治疗后手术已成为BR-PDAC的金标准，但新辅助治疗的最佳方案仍然存在争议，支持新辅助治疗的随机对照试验，如FOLFIRINOX和基于吉西他滨放化疗的新辅助治疗方案均显示出可喜的结果。同时，因为利用CT或其他成像方式进行新辅助治疗后重新分期对评估局部可切除性的敏感度有待进一步提高，如果在新辅助治疗期间无疾病进展，则应以R0切除为目标进行探查。新辅助治疗后的手术可能具有挑战性，但现有文献表明，新辅助治疗术后疗效与直接手术相当甚至更好。对于新辅助治疗后是否需要辅助治疗，可能与新辅助治疗方案、治疗疗效、术后淋巴结阳性率等因素相关。未来需要关于BR-PDAC新辅助治疗后辅助治疗作用的随机研究。