Sacituzumab Govitecan治疗晚期HER2阴性乳腺癌的疗效及安全性Meta分析

张倩，李娜，杨华

0 引言

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，目前乳腺癌的5年生存率已高达90%，但转移性乳腺癌仍然无法治愈。其中晚期三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer,TNBC）与HR（hormone receptor）阳性/人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2,HER2）阴性乳腺癌的5年生存率均低于30%[1-2]，多线治疗后其对化疗反应低，无进展生存期短，缺乏有效的药物[3]。Sacituzumab govitecan是一种由SN-38（伊立替康的活性代谢产物）与靶向滋养层抗原-2（Trop-2）的人源化单克隆抗体偶联组成的抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate,ADC）药物[4]，动物实验证明，Sacituzumab govitecan在肿瘤中对SN-38的传递作用是伊立替康的300多倍[5]，研究表明，其在转移性三阴性乳腺癌、结直肠癌等难治性实体瘤中表现出良好的效果[6]。该药正在国内三阴性乳腺癌上市的临床试验中，也在HR+/HER2-晚期乳腺癌（NCT03901339）[7]的Ⅲ期临床试验中。本文通过对3篇相关文献进行二次综合分析，评估Sacituzumab govitecan对晚期HER2阴性乳腺癌的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：（1）研究类型：纳入已经完成并且发表的有关Sacituzumab govitecan对晚期乳腺癌治疗的临床试验。语言限定为：中文、英文；（2）人群：年龄≥18岁的晚期乳腺癌患者；（3）干预：试验组为单药Sacituzumab govitecan，是否设置对照组不限；若设置对照组，干预措施不限；（4）结局指标：总有效率（overall response rate,ORR）、临床获益率（clinical benefit rate,CBR）、中位无进展生存期（median progression-free survival,mPFS）、中位总生存期（median overall survival,mOS）、中位反应持续时间（median duration of response,mDOR）及其不良反应。

排除标准：（1）非乳腺癌患者或者未接受Sacituzumab govitecan治疗；（2）个案、综述、报告、会议摘要等文献；（3）文献中的试验设计为细胞实验或动物实验；（4）重复发表或实验数据不全。

1.2 检索策略

计算机检索Embase、Web of Science、PubMed数据库中已发布的Sacituzumab govitecan试验。通过计算机检测及手工检索，使用Google学术、百度文库等网站查找相关文献及全文。研究者手工提取数据。检索时限：数据库建库至2021年5月1日。通过主题词和自由词形结合的方式检索。检索词：breast cancer、breast neoplasms、Sacituzumab govitecan、IMMU-132和Trodelvy。

1.3 文献筛选

由两位研究员独立阅读、筛选文献，自制表格提取资料，并交叉核对，如遇分歧，可通过协商或听取第三方研究员意见。

1.4 文献资料提取及质量评价

所提取资料包括文献标题、第一作者姓名、发表时间、参与者数量、入组患者年龄、病理组织类型、分组、治疗线数目、试验组与对照组治疗方案、疗效指标（ORR、CBR、mPFS、mOS、mDOR）及安全性指标（不良事件的类型、级别及例数）。如遇分歧，可通过协商或听取第三方研究员意见。

因本研究进行Meta分析的3篇研究，其中2篇为非随机对照研究，缺乏对照组，故采用部分MINORS[8]评价工具行文献质量评估。评价指标共12条，每条分为0～2分，0分表示未报道，1分表示有报道但信息不充分，2分表示有报道且信息充分。评价指标具体为：研究目的是否明确、纳入患者的连贯性、预期数据的收集、终点指标是否能恰当地反映研究目的、终点指标评价客观、随访时间是否充分、失访率低于5%、是否估算了样本量、对照组的选择是否恰当、对照组是否同步、组间基线是否可比以及统计分析是否恰当。其中随访时间≥3月被认为随访充分。

1.5 统计学方法

采用单个率的Meta分析进行各研究间发生率的合并计算。在Stata软件中r为事件发生率（如ORR、CBR、不良事件发生率等指标），n为样本量，在command窗口输入命令，计算各样本率的标准误（ser为率的标准误）：generate ser=sqtr（r*（1-r）/n），进行Meta分析。采用风险比（HR）及95%CI做为合并的生存资料（mPFS、mOS、mDOR）的效率量，采用比值比（OR）及95%CI作为合并的事件发生率（如ORR、CBR、不良事件发生率等指标）的效应量。应用I2检验对各研究结果进行异质性检验，若P≥0.1，I2≤50%，说明各研究间异质性较小，采用固定效应模型进行Meta分析。若P＜0.1，I2＞50%，说明各研究间异质性较大，采用随机效应模型减少异质性对结果的影响。P＜0.05为差异有统计学意义。统计检验均采用双侧检验。

2 结果

2.1 检索过程

文件检索结果初检出227篇。采用EndNote软件剔除重复文献，通过阅读摘要和全文排除不符合的文献，最终检索到随机对照试验1篇，队列研究2篇。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征

本研究纳入文献共3篇，发表于2019至2021年间，共420例HER2阴性晚期乳腺癌患者纳入分析，接收的药物剂量均为10 mg/kg，纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征Table 1 Baseline characteristics of eligible studies

2.3 Meta分析结果

2.3.1 疗效分析 3篇文献均符合要求，总样本量为420例。其中经Sacituzumab govitecan治疗后的有效例数为143例（P=0.874,I2=0），各研究中无明显异质性，采用固定效应模型，所有文献加权合并后得到缓解率为34.0%，95%CI:29.4%～38.6%，见图2A。获得CBR的例数为217例（P=0.994,I2=0），各研究中无明显异质性，采用固定效应模型，所有文献加权合并后CBR为45.0%，95%CI:40.2%～49.8%，见图2B。纳入研究的乳腺癌患者对Sacituzumab govitecan治疗的mDOR、mPFS和mOS均无异质性（P=0.498,I2=0;P=0.996,I2=0;P=0.696,I2=0），均可采用固定效应模型进行定量合成，结果分别为：HRmDOR=7.394,95%CI:6.231～8.773;HRmPFS=5.589,95%CI:4.953～6.308;HRmOS=12.59,95%CI:11.58～13.68，见图2C～E。

2.3.2 安全性分析 从中性粒细胞减少、贫血、白细胞减少、恶心、呕吐、腹泻、便秘、乏力、脱发、食欲下降等10个方面分析接受Sacituzumab govitecan治疗患者的不良反应发生率，结果见表2。

表2 接受Sacituzumab govitecan治疗患者的不良反应 (n(%))Table 2 Adverse events in patients receiving Sacituzumab govitecan treatment (n(%))

2.3.2.1 血液学毒性 为评估Sacituzumab govitecan的安全性，本研究分析了三种最常见的血液学毒性，包括贫血、白细胞减少及中性粒细胞减少。接受Sacituzumab govitecan治疗患者的全级血液学毒性中，发生中性粒细胞减少的风险最高，发生率为65%（OR=0.65,95%CI:0.60～0.69）、贫血的发生率为39%（OR=0.39，95%CI:0.34～0.43）、白细胞减少的发生率为17%（OR=0.17,95%CI:0.13～0.20），见图3A～C。而三级以上的血液学毒性中，出现中性粒细胞减少的风险最高，其发生率为49%（OR=0.49,95%CI:0.44～0.53），贫血的发生率为9%（OR=0.09,95%CI:0.06～0.12），白细胞减少的发生率为10%（OR=0.10,95%CI:0.07～0.13），见图3D～F。

2.3.2.2 消化道反应 接受Sacituzumab govitecan治疗患者的全级消化道反应中发生恶心的风险最高，其发生率为61%（OR=0.61,95%CI:0.56～0.66），呕吐的发生率为36%（OR=0.36,95%CI:0.31～0.40），腹泻的发生率为58%（OR=0.58,95%CI:0.54～0.63），便秘的发生率为21%（OR=0.21,95%CI:0.17～0.25），见图4A～D。三级以上的消化道反应中，发生腹泻的风险最高，其发生率为9%（OR=0.09,95%CI:0.07～0.12），恶心的发生率为3%（OR=0.03,95%C I:0.01～0.05），呕吐的发生率为2%（OR=0.02,95%CI:0.00～0.03），见图4E～G。在Bardia等[9,11]的研究中，三级以上便秘的发生率为0。

2.3.2.3 其他毒性 接受Sacituzumab govitecan治疗的患者最常见的不良反应为乏力，其发生率为48%（OR=0.48,95%CI:0.43～0.53），脱发的发生率为43%（OR=0.43,95%CI:0.38～0.43），食欲下降的发生率为23%（OR=0.23,95%CI:0.19～0.27），见图5A～C。其中乏力出现三级以上不良反应率最高的发生率为3%（OR=0.03,95%CI:0.02～0.05），三级以上食欲减退的发生率均为0，见图5D。Bardia[9]和Kalinsky[10]研究中脱发的发生率为0。

3 讨论

HR阳性乳腺癌是全球乳腺癌中最常见的亚型，预后相对较好，但仍有30%～40%患者出现内分泌耐药。研究表明，HR阳性/HER2阴性乳腺癌二线化疗的PFS为4.0～6.3月，三线化疗的PFS为2.4～5.5月[12]。HER2阳性乳腺癌曾一度以进展快、预后差著称，随着抗HER2靶向药物的革新和诊疗策略的发展，为HER2阳性乳腺癌患者带来了极大的生存获益。目前尚未发现Trop-2在HER2阳性乳腺癌中高表达，无Sacituzumab govitecan针对HER2阳性乳腺癌疗效的数据。三阴性乳腺癌由于侵袭性高、转移性强，缺乏有效的治疗靶点，对化疗反应率低，敏感度低。过去20年研究表明，常规化疗并不能使一线化疗后进展的三阴性乳腺癌患者生存获益[13]。靶向滋养层抗原-2（Trop-2）在结直肠癌、HR阳性乳腺癌等多种上皮细胞肿瘤中高表达，其表达强度与肿瘤的侵袭生长、不良预后相关[14]。Trop-2在90%以上的三阴性乳腺癌中高表达，被认为是探索三阴性乳腺癌抗肿瘤治疗中的重要靶点[15]。

Sacituzumab govitecan基于其对二线以上三阴性乳腺癌的客观缓解率达33.0%，中位缓解持续时间达7.7月，获得了FDA的加速获批，并写入中国抗癌协会晚期乳腺癌诊疗规范的用药推荐[16]。迄今入组患者例数最多的ASCENT[17]研究显示，Sacituzumab govitecan单药对比单药化疗（艾日布林、长春瑞滨、吉西他滨或卡培他滨）治疗TNBC晚期乳腺癌患者ORR更高（35%vs.5%），mPFS（6.5vs.1.7月）、mOS（12.1vs.6.7月）显著获益。本研究结果与ASCENT研究相关数据一致，在无进展生存和总生存方面显现了突出的优势。对既往接受过多线治疗TNBC或HR阳性/HER2阴性的乳腺癌患者，Sacituzumab govitecan可带来显著临床获益，或可填补在三阴性乳腺癌进展后尚无标准治疗方案的空白。

安全性方面，通过具体事件的分析可知，Sacituzumab govitecan最常见的不良反应包括白细胞减低、中性粒细胞减少、贫血、恶心、呕吐、腹泻、食欲减退、乏力等。在Trodeloy的说明书中警示了本品可能引起严重的中性粒细胞减少和腹泻。本研究结果显示：中性粒细胞减少的任何级别不良反应的发生率和≥3级不良反应发生率分别为65%和49%，腹泻的任何级别不良反应的发生率和≥3级不良反应发生率分别为59%和9%。多数老年TNBC患者体能状态差，合并症多，承受力差，常常因不能耐受药物的不良反应而停药。ASCENT研究显示，接受Sacituzumab govitecan治疗的患者发生3级以上的主要不良反应为中性粒细胞减少和腹泻等，这些反应大部分可以在辅助用药、护理措施的支持下得到控制，其因AE导致的停药率约为5%，未观察到该药所致的相关死亡事件，说明Sacituzumab govitecan总体安全可控。ASCENT老年TNBC患者的亚组分析显示[17]，治疗年龄＞65岁的患者与＜65岁患者的安全性相似，两组因AE导致的停药率均为2%左右，可作为已往治疗受限的老年TNBC患者治疗的新选择，但是当确定或疑似发生严重不良反应后应及时停药。SN-38作为Sacituzumab govitecan的偶联物，主要经UGT1A1代谢而失活。在编码UGT1A1基因突变的人群中更易出现SN-38的蓄积，这与SN-38的不良反应密切相关。Bardia等[18]研究对其3级以上不良事件的发生率进行分析，结果显示UGT1A1*28突变纯合子发生严重腹泻的比例与对照组无明显差异，而发生严重中性粒细胞减少的频率更高。

此研究存在一定局限性：（1）目前报道的关于Sacituzumab govitecan在乳腺癌中治疗的临床试验数量较少，且多数为单臂试验，证据质量相对不足。目前关于该研究的临床试验正在不断进行中，需要更多随机对照研究，以进一步评估Sacituzumab govitecan的疗效及安全性；（2）虽然Shen等[19]研究对三阴性乳腺癌Trop-2的表达水平进行分组，发现Trop-2中高表达组患者的生存获益高。但是目前各临床试验中对于Trop2表达高低的判定方法并不统一。受试验数据可用性等限制，疗效方面本文未对乳腺癌患者Trop-2的表达水平与疗效的相关性进行分析。

Sacituzumab govitecan治疗晚期乳腺癌的疗效良好，不良反应发生率较高，在积极有效的安全管控下，大部分患者可耐受。考虑本研究的局限性，期待更多临床研究进一步证实Sacituzumab govitecan的疗效以及合适的不良反应管理方法以指导临床应用。