结肠腺癌转移至牙龈1例报道及文献复习

陈秋池，丁然然，雷萍，胡胜清，刘俊丽

0 引言

结肠癌是我国常见的消化道肿瘤之一，而口腔转移癌临床罕见，约占所有口腔恶性肿瘤的1%[1]，可能发生在口腔软组织或颌骨。其中颌骨，尤其是下颌骨，比口腔软组织更易受累（2:1），在口腔软组织中，最常见的病变部位是牙龈（54%）[2]。已有报道称牙龈癌转移来自肺、前列腺、直肠癌、肾上腺癌和乳腺等，结肠癌的牙龈转移报道罕见。本文报道1例，并结合相关文献进行回顾分析。

1 病例资料

男，61岁，2018年6月因“腹痛1年”至外院就诊，行肠镜提示“回盲部腺癌”，2018年6月21日于肿瘤专科医院就诊，完善相关术前检查，于6月26日行“右半结肠根治术”，术中所见：回盲部约5 cm×3 cm×3 cm肿瘤，侵透质膜，与右侧腹壁明显侵犯，与横结肠、大网膜及十二直肠粘连，肠周围及系膜根部可触及多发肿大淋巴结，腹盆腔及其他处未见明显转移征象，无腹水。术后病理：中分化腺癌，侵及全层至腹壁皮肤真皮乳头层，脉管癌栓（+），癌组织距电灼切缘小于1 mm，淋巴结2/14枚见转移，错配修复蛋白未缺失，见图1。术后诊断为：结肠恶性肿瘤（pT4bN1bM0）。术后1月开始行6周期XELOX方案化疗，于2018年12月结束，后定期复查。2019年11月复查发现双肺多发转移，行贝伐珠单抗联合FOLFOX方案化疗6周期，于2020年4月结束，诉乏力、手脚神经不良反应较重。并于2020年4月至8月行贝伐珠单抗+卡培他滨维持治疗，其后患者自行停止专科治疗，仅行中药治疗。2020年10月复查提示进展，建议患者继续化疗，患者拒绝，仍继续服用中药。2020年11月9日因拔牙区疼痛加重于外院行口腔CT示：36（左下颌第一磨牙）缺失，左下颌骨牙区骨质玻坏并骨膜反应，符合骨髓炎表现，未行治疗。2020年12月16日就诊于我院口腔科行“口腔成形术+口腔内活检术”术后病理示：（左下牙龈）转移性腺癌结合临床病史及免疫表型，符合结肠来源。免疫组织化学染色示肿瘤细胞：CDX2（+），SATB2（+），CK20（+），Villin（+），CK7（-），见图1。术后复查颌面部MRI示：左下牙肿物切除术后，术区左下牙槽及周围软组织片状异常信号，软组织肿胀，考虑术后改变可能，见图2。目前诊断为结肠恶性肿瘤（pT4b-N1bM1b，肺、牙龈M）。结合病史，考虑患者FOLFOX方案手足神经不良反应较重，2020年12月19日于我科行贝伐珠单抗+卡培他滨+伊立替康方案5周期，3周期时评价肺部病灶稳定，后因患者消化道反应较重，予以停用卡培他滨，改用贝伐珠单抗+伊立替康方案化疗3周期至今（2021年8月22日），2周期评价肺部病灶稳定，牙龈肿块较前缩小。

既往史：患者左下颌第一磨牙龋齿病史40余年，2019年6月因反复牙疼于当地医院拔除左下颌第一磨牙。

2 讨论

结肠癌最常见的转移部位是肝脏，转移至口腔十分罕见。据Zhang等研究的数据，中国最常见的口腔转移癌的原发灶是肺（18.68%）和肝脏及肝内胆管（18.68%），其次是甲状腺（14.29%）、乳腺（12.09%）和肾（7.69%），而美国最常见的原发灶是乳腺（24.48%），其次是肾（13.29%）、肺（11.19%）、前列腺（9.09%）和肠（6.29%）[3]。据Kaplan等的研究数据，在以色列人群中肾细胞癌（RCC）是口腔软组织和下颌骨最常见的转移原发灶[4]。可以看出在不同人种中口腔转移的原发灶也不尽相同，见表1。而本病例由结肠癌转移至口腔，并不是中国人群口腔转移的原发灶常见部位。

表1 肠癌牙龈转移病例临床特点资料文献综述Table 1 Review of literature regarding clinical characteristics of oral matastasis from intestinal cancer

虽然口腔区域是转移性肿瘤细胞定植的不常见部位，但通常是广泛转移的证据。在口腔转移的肿瘤患者中，约25%的口腔转移灶被发现是原发肿瘤的第一个转移部位，且在23%～30%的病例中，患者因口腔转移灶就诊，从而发现原发病灶。一般情况下，从诊断原发性肿瘤到检出口腔转移的平均时间约为40月。也有一些口腔转移瘤在原发性肿瘤诊断后10年以上才被诊断[2,9-10]。本例患者在确诊为结肠癌后约30月确诊为牙龈转移，期间患者于2019年6月因牙痛予以拔除牙（后诊断为牙龈转移的区域），2019年11月被诊断为肺部转移，因此怀疑该病例在出现肺部转移之前就出现了牙龈转移，牙龈是原发灶转移的第一个部位。

目前口腔转移性肿瘤的发病机制并不明确，据报告，原发肿瘤细胞倾向于转移到出现炎性反应的部位，转移途径可能是血行转移[11]。在慢性牙周炎的人群中，牙龈中的毛细血管由于炎性反应不断增生，易形成支离破碎的基底膜，使血液中肿瘤细胞更容易渗透到牙龈基质中，从而形成转移；该例患者牙龈转移的部位正是有多年龋齿病史的部位。而在早期的文献分析报告了56例转移性口腔恶性肿瘤在发现转移之前进行了拔牙[5-6,12]，认为口腔的转移灶可能是在拔牙后发生的，拔牙作为转移过程中的促进因素[2]。本例患者我们并不能明确牙龈转移与拔牙之间的时间关系，但可以得出肿瘤转移似乎与局部炎性反应有关。

临床上，口腔软组织转移性病变通常会引起患者颌面部进行性不适，包括疼痛、出血、重叠感染、吞咽困难、咀嚼障碍和毁容等症状[2]。例如本例患者因拔牙区疼痛，牙龈肿胀就诊。

口腔转移性病变需要与口腔良性或炎性反应性病变进行鉴别，包括化脓性肉芽肿、周围性巨细胞肉芽肿、周围性骨化性纤维瘤和血管异常；而需要鉴别的原发恶性肿瘤，包括鳞状细胞癌、淋巴瘤、软组织肉瘤和涎腺癌[13-14]。免疫组织化学染色是确认原发或转移来源的有效技术[5]。通过患者牙龈肿物免疫组织化学得知：CDX2（+），SATB2（+），CK20（+），Villin（+），CK7（-），其中CK20、CDX2、绒毛蛋白（Villin）和SATB2阳性被认为是起源于结直肠肿瘤的诊断标志物，且结肠腺癌大多数情况下不表达CK7[15-19]，从而支持诊断该口腔肿块来源于消化道，属于转移性腺癌。

据报告，出现口腔转移的大多数病例预后较差，平均生存期约7月[2]。因此，根据目前的数据表明，治疗方案旨在改善“生活质量”，包括局部切除、放疗或化疗[2]。

综上，患者于我院完成贝伐珠单抗+卡培他滨+伊立替康方案3周期化疗后，患者肿瘤标志物进行性下降，1周期治疗后牙龈肿痛症状明显改善，复查肺CT示肺部病灶稳定。继续予以两周期贝伐珠单抗+卡培他滨+伊立替康方案化疗，后因患者消化道反应较重，予以停用卡培他滨，改用贝伐珠单抗+伊立替康方案化疗3周期至2021年8月22日，患者牙龈肿物较前明显缩小，生活质量明显改善。