·肿瘤资讯·

Cell 重磅：癌症患者肿瘤组织中存在天然抗体

以色列魏茨曼科学研究所的研究人员在Cell上发表了题为“Tumor-reactive antibodies evolve from non-binding and autoreactive precursors ”的研究论文，证实癌症患者的B淋巴细胞可以产生专门针对肿瘤的天然抗体，为新的肿瘤免疫疗法铺平了道路。

该实验室与Irit Sagi实验室合作研究了由以色列拉宾医学中心Ram Eitan教授提供的几十份卵巢癌样本，经过六年的研究表明，肿瘤组织中的天然抗体对肿瘤细胞进行了有针对性的攻击，并精确结合到肿瘤分子上。研究人员对肿瘤内B细胞基因组进行测序，并识别出编码与肿瘤结合的抗体的不同基因片段。

研究团队发现，这些卵巢癌样本中含有异常高水平的MMP14酶——一种关键的膜结合蛋白酶，在癌症患者中，它切割癌细胞周围的基质，帮助癌细胞侵入周围组织并扩散到其他器官，导致肿瘤转移。在免疫系统攻击MMP14的过程中，一些抗体经历了各种各样的进化，积累了一些突变，提高了它们对肿瘤的适应性，特别是对这种酶的适应性。

研究人员发现，从卵巢癌患者身上提取的组织样本中，虽然存在一定数量的天然抗体，但很少有自然杀伤细胞。当他们将自然杀伤细胞和天然抗体一起加入肿瘤细胞培养物中时，自然杀伤细胞可以很迅速地杀死肿瘤细胞。

这些发现为癌症免疫疗法开辟了一条新途径，这些天然抗体也可能有助于对癌症的早期检测或诊断，也可以被开发成单独使用的药物，或与其他疗法结合使用。

（来源：澎湃新闻）

张宏权团队发现抑制乳腺癌转移的新机制

2022年3月21日，北京大学基础医学院张宏权教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy杂志上在线发表了题为“The DNMT1-PAS1-PH20 axis drives breast cancer growth and metastasis”的研究，揭示了DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨和PAS1-30nt-RNA联合使用抑制乳腺癌生长、转移的作用和分子机制。

该研究发现DNA甲基转移酶1（DNMT1）通过结合并甲基化长链非编码RNA-PAS1的启动子，抑制PAS1的转录，而PAS1可抑制乳腺癌的生长和转移。PH20是人透明质酸酶家族的成员，能降解细胞外基质中的透明质酸促进乳腺癌的侵袭和转移。DNMT1的抑制剂地西他滨通过抑制DNMT1的甲基转移酶活性解除了PAS1启动子的甲基化，最终来抑制PH20的表达，起到抑制乳腺癌侵袭和转移的目的。研究人员也发现，PAS1与RNA结合蛋白vigilin相互作用维持了PAS1的稳定性，增强PAS1的抗转移能力。同时，PAS1也可招募抑制基因表达的组蛋白甲基转移酶SUV39H1引发PH20基因的H3K9甲基化，导致其沉默。这样PAS1与vigilin以及SUV39H1形成一个抑制PH20基因表达的三分子复合体，以双重缄默的方式抑制PH20的促侵袭转移作用。该团队前期研究表明，30个核苷酸的PAS1部分序列与SUV39H1相互作用，可起到与全长PAS1相同的抑制乳腺癌转移作用。因此，研究人员合成了长效的PAS1-30nt-RNA用于在实验鼠中抑制乳腺癌的生长和转移试验。DNMT1抑制剂地西他滨与PAS1-30nt-RNA的联合治疗有效阻断了小鼠乳腺癌的生长和转移。该研究揭示DNMT1-PAS1-PH20轴在乳腺癌生长和转移中的重要作用和分子机制。

（来源：北京大学医学部）

免疫治疗为早期肺癌患者提供术后辅助治疗新选择

在3 月17 日举行的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）线上全体会议，默沙东公司、欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）、欧洲胸腔肿瘤学平台（ETOP）联合公布了一项Ⅲ期临床试验KEYNOTE-091研究数据，为ⅠB～ⅢA期非小细胞肺癌患者辅助治疗提供了新思路。

KEYNOTE-091是一项随机、三盲、Ⅲ期临床试验，旨在评估PD-1抑制剂帕博利珠单抗、与安慰剂对照，联合或不联合辅助化疗，用于手术切除后ⅠB～ⅢA期NSCLC患者辅助治疗的有效性和安全性差异。共入组了ⅠB～ⅢA期、实现R0切除的1 177例NSCLC患者，随机分组，一组接受帕博利珠单抗，每三周一次200 mg，静脉滴注，持续一年或最多给药18次，另一组接受安慰剂治疗。

试验期中分析数据显示，帕博利珠单抗作为ⅠB～ⅢA期非小细胞肺癌患者的手术后辅助疗法，相比安慰剂对照，对总体人群无论PD-L1表达水平，DFS具有统计学意义和临床意义上的显著改善。接受帕博利珠单抗作为辅助治疗的患者中位DFS为53.6月，与安慰剂对照组中位DFS的42月的数据相比，有近一年的改善；同时，患者术后疾病复发或死亡的风险降低了24%。

该研究表明无论PD-L1表达水平，帕博利珠单抗或将成为早期肺癌患者术后辅助治疗的新选择。

（来源：欧洲肿瘤内科学会）

“芯片上的蠕虫”可无创诊断肺癌

近日在美国化学学会春季会议上，韩国明知大学研究人员报告了一种使用蠕虫检测肺癌细胞的装置。这种“芯片上的蠕虫”有朝一日可帮助医生早期无创诊断癌症。

目前，医生通过影像学检查或活组织检查来诊断肺癌，但这些方法通常无法早期检测到肿瘤。因此，研究人员决定使用秀丽隐杆线虫开发非侵入性癌症诊断方法，因为这种蠕虫很小（约1毫米长），易于在实验室中生长并具有非凡的嗅觉。

与正常细胞相比，肺癌细胞会产生一组不同的气味分子，而居住在土壤中的秀丽隐杆线虫会被某些气味吸引或排斥，因此研究人员将线虫放入培养皿中并添加人的尿液，可观察到线虫优先爬向癌症患者的尿液样本。

研究团队用聚二甲基硅氧烷弹性体制作了一个芯片，该芯片的每一端都有一个孔，通过通道连接到中央腔室。研究人员将芯片放在琼脂板上。在芯片的一端，他们添加了一滴来自肺癌细胞的培养基，在另一端，他们添加了来自正常肺成纤维细胞的培养基。他们将蠕虫放置在中央腔室中，一小时后，他们观察到比正常培养基更多的蠕虫爬向肺癌培养基。相比之下，具有odr-3气味受体基因突变的蠕虫没有表现出这种优先行为。

研究人员估计该装置在检测稀释细胞培养基中癌细胞的有效性约为70%，他们希望通过使用之前暴露于癌细胞培养基的蠕虫来提高该方法的准确性和敏感度。通过优化用于检测培养肺癌细胞的芯片蠕虫，研究团队计划继续测试其在尿液、唾液甚至人类呼出气体中的反应，以确定该方法是否可以早期检测患者的肺癌。在使用芯片蠕虫的其他研究中，研究人员确定了将秀丽隐杆线虫吸引到肺癌细胞的特定气味分子，包括一种名为2-乙基-1-己醇的挥发性有机化合物。研究人员猜测，2-乙基-1-己醇的气味可能类似于它们喜欢的食物气味。

（来源：科技日报）

深海微生物抗癌分子机制发现

3月21日发表在《自然·化学生物学》上的论文，美国加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋研究所研究人员揭示了一种被称为salinosporamide A（又名马里佐米）的海洋微生物是如何制造出有效抗癌分子的，他们首次了解了激活该分子的酶驱动过程。

1990年，斯克里普斯海洋研究所的微生物学家保罗·詹森和海洋化学家比尔·芬尼克在热带大西洋的沉积物中发现了salinosporamide A。科学家发现这种海洋微生物可治疗癌症。他们虽分离出了其他salinosporamide类药物，但salinosporamide A具有其他药物所没有的特征，包括抗击癌细胞的生物活性。

研究人员发现，一种名为SalC的酶组装了salinosporamide分子特有的抗癌“弹头”。科学家正利用salinosporamide分子进行治疗脑胶质母细胞瘤的第三阶段临床试验。斯克里普斯海洋学和斯卡格斯药学学院的特聘教授布拉德利·摩尔说，该分子具有跨越血脑屏障的特殊能力，这就是它在胶质母细胞瘤临床试验中取得进展的原因。这种分子有一个很小但很复杂的环结构。它最初是一个线性分子，可折叠成更复杂的圆形。

研究人员表示，大自然制造SalC酶的方式非常简单，它在生物学中很常见，它参与人体脂肪酸和微生物中红霉素等抗生素的生成。此外，SalC酶进行的反应与一般的酮合酶非常不同。一般的酮合酶是一种帮助分子形成线性链的酶。相比之下，SalC通过形成两个复杂的、反应性的环结构来制造salinosporamide。

基于这些信息，科学家们现在或能制造出这种复杂环结构的酶，为未来研究抑制各类疾病的治疗方式打开了新大门。

（来源：科技日报）

Cancer Research揭示全基因组倍增是人类肿瘤非整倍体变异的主要决定因素

近日，以色列特拉维夫大学医学院人类分子遗传学和生物化学系科研团队在Cancer Research发表了题为“Whole-genome duplication shapes the aneuploidy landscape of human cancers”的研究文章。研究团队分析了来自22种肿瘤类型的5 586例WGD-肿瘤和3 435例WGD+肿瘤临床样本，确定了WGD-与WGD+肿瘤中不同的非整倍体模式和染色体-臂遗传相互作用，并在人类癌细胞系中进行了验证 。结果显示，WGD塑造了人类肿瘤的非整倍体景观，是人类肿瘤非整倍体变异进化的主要决定因素。

该研究比较了癌症基因组图谱（TCGA）多种肿瘤类型中WGD-和WGD+肿瘤的非整倍体情况，并使用人类结肠癌细胞系的基因匹配系统研究了WGD与非整倍体之间的关系，证实WGD和非整倍体之间的相互作用对肿瘤的进化非常重要，突出了在癌症非整倍体的分析和建模中考虑基因组状态的必要性。

（来源：医脉通）