中医药调控代谢治疗阿尔茨海默病的研究进展＊

赖奕奕，方坚松，方淑环

（广州中医药大学科技创新中心 广州 510405）

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的进行性发展的致死性神经退行性疾病，已成为继心脏病、肿瘤、脑血管病后严重威胁老年人健康的重大疾病，目前尚无有效的防治方法[1]。尽管，2019 年获批的GV971 燃起对AD 治疗的希望，但专家对该药的前景仍持谨慎乐观的态度。此外，针对β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）的Aducanumab 抗体被宣告III期临床试验失败，虽然随后数据分析显示高剂量可能对AD病人的认知恶化有改善作用，但前景也不容乐观。AD主要病理特征为胞外Aβ 斑块和神经元胞内tau 蛋白形成的神经原纤维缠结（Neurofibrillary tangle, NFT），伴随线粒体功能障碍、神经炎症、突触功能障碍和神经元丢失等[2-5]。研究发现AD 患者学习和记忆相关大脑区域的萎缩，与细胞能量代谢的大量减少有关[6]。脑能量代谢障碍是AD、帕金森病（Parkinson’s Disease，PD）、脊髓侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）等多种神经退行性变的启动因素和核心环节，且可能早于主要病理特征和临床症状[7]。

1 AD的代谢特征

脑是人体最活跃的能量代谢区域，占体重2%-3%的大脑却消耗机体20%的氧量，25%的葡萄糖和25%胆固醇[8]。糖、脂及蛋白质是人体的主要能量物质，三者通过共同的中间代谢物乙酰辅酶A、三羧酸循环（tricarboxylic acid，TCA）和生物氧化彼此联系、相互转变。葡萄糖通过糖酵解（Glycolysis）途径生成丙酮酸，随后在胞质中经发酵产生乳酸和ATP。丙酮酸在线粒体转化成乙酰辅酶A（Acetyl-CoA），通过TCA 和氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）产生ATP 和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），细胞功能所需90%的能量由线粒体贡献[9]。然而，线粒体功能受损是AD 的一个基本现象，存在于散发型和家族型的人类样本，以及转基因AD小鼠模型的脑组织中[10]。

最近由哈佛医学院领衔的研究团队发现能量产生中断和迟发性阿尔茨海默病（LOAD）的发展之间的关联，LOAD 病人细胞表现出线粒体代谢受损，能量产生中重要的分子减少，包括NAD+[11]。补充NAD+前体可以逆转模型小鼠衰老和改善学习记忆[12]。基于11项队列循环代谢产物与认知能力和痴呆的研究发现高密度脂蛋白（HDL）、二十二碳六烯酸（DHA）、鸟氨酸（Orithine，Orn）、谷氨酰胺（Glutamine，Gln）和乙酰糖蛋白（Glycoprotein acetyls）的变化和认知相关，涵盖了糖代谢、脂代谢和氨基酸代谢[13]。

1.1 AD与糖代谢

葡萄糖是脑的主要能量来源，糖代谢包括葡萄糖转运过程和细胞内分解代谢。葡萄糖由葡萄糖转运蛋白（GLUTs）转运到内皮细胞，再到星形胶质细胞，进一步由GLUTs 转运到神经元[14]。扫描术（FDG-PET）对AD 的前驱期轻度认知障碍（Mild cognitive impairment，MCI）患者进行脑部检测发现葡萄糖利用率的减少[7]。对525 名AD 患者大脑研究显示，葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）和葡萄糖转运蛋白3（GLUT3）水平下降[15]。GLUT1 和GLUT3 缺乏可能导致脑葡萄糖吸收/代谢受损，并通过降低对O-GlcN 酰化和tau高度磷酸化的调节，促进神经退化[16]。

糖分解代谢Glycolysis 和TCA 为OXPHOS 提供还原当量，最终通过线粒体中的氧化呼吸链产生ATP；而戊糖磷酸途径主要在对抗氧化应激和合成大脑的遗传底物中起重要作用[17]。AD 患者体内的线粒体数量减少、功能受损且OXPHOS 基因下调，神经元处于低代谢状态，Aβ 水平与线粒体OXPHOS 基因表达呈负相关。OXPHOS 关键酶丙酮酸脱氢酶复合体（PDHC）和酮戊二酸脱氢酶复合体（KGDHC）的改变，导致线粒体能量代谢障碍，是脑能量降低的重要原因[18-19]。

大部分AD 患者出现胰岛素抵抗，反之亦然，认知缺陷已成为2型糖尿病患者的一大挑战，AD 甚至被称为“3 型糖尿病”或“脑胰岛素抵抗”[20]。大脑中受损的胰岛素信号可以影响认知障碍和神经退化，特别是MCI 和AD[21]。胰岛素/胰岛素样生长因子1（IGF-1）信号通路缺陷主要通过葡萄糖代谢中产生有害的级联反应参与磷脂酰肌苷3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路，导致大脑葡萄糖代谢低下，随后减少线粒体ATP 产生[22-23]。综上，AD 和葡萄糖转运、分解代谢、胰岛素敏感性等异常密切相关。

1.2 AD与脂代谢

脂质在大脑中含量丰富，仅次于脂肪组织，包括三酰基甘油（TG）、脂肪酸、磷脂、甾醇脂和鞘脂类，尤其是甘油磷脂、鞘脂和胆固醇（TC）[24]。胆固醇在细胞生长、生存能力和突触可塑性中起着关键作用[25]，游离胆固醇和胆固醇酯水平的降低会导致Aβ 的增加[26]。Launer 等人发现AD 晚期高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）水平与新皮质神经斑块数量呈正比[27]。较高水平的磷脂酰胆碱、鞘磷脂和溶血磷脂酰胆碱，以及较低含量的DHA 和HDL 亚组分和类固醇，与认知能力下降和痴呆症的发病率或进展有关[28]。增加摄入DHA 可减少AD小鼠模型的Aβ沉积[29]。

载脂蛋白E4（apolipoprotein E4，ApoE4）等位基因是AD 的主要遗传危险因素。载脂蛋白E（ApoE）负责运输、传送和清除胆固醇以及磷脂，并与Aβ 竞争低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）受体，从而影响Aβ的清除[30-31]。瘦素是一种由脂肪组织分泌的激素，研究表明瘦素可以降低神经元中的Aβ水平,还可以通过5’- 腺 苷 一 磷 酸 激 活 蛋 白 激 酶（5’-adenosine monophosphate-activated protein Kinase，AMPK）和糖原合成酶激酶-3（GSK-3β）途径调节TAU 的磷酸化[32-33]。脂联素是另一种激素，脂联素受体1（AdipoR1）受到抑制时可以导致神经退化和代谢功能障碍，另AdipoR1敲除组显示出高表达的AD相关病理[34]。

1.3 AD与氨基酸代谢

大脑中供能最主要的氨基酸是谷氨酸和谷氨酰胺，它们形成谷氨酸-谷氨酰胺循环：谷氨酸由神经元释放到突触间隙，被星形胶质细胞吸收，其中一部分被分解代谢产生能量，但大部分被转化为谷氨酰胺。谷氨酰胺从星形胶质细胞到神经元被转化为谷氨酸[35]。谷氨酸被谷氨酸脱氢酶分解为α-酮戊二酸，大脑中氨进一步释放。当能量水平高时，谷氨酸脱氢酶调节并保持神经传递所需的谷氨酸水平，防止氨的毒性积累。谷氨酸也可以代谢为α-酮戊二酸，促进柠檬酸循环代谢，而不通过丙氨酸、天冬氨酸和支链氨基转移酶的作用释放游离氨[36]。

研究发现，较低水平的三种支链氨基酸（BCAAs）、肌酸酐和牛磺酸，以及较高含量的谷氨酸、谷氨酰胺和邻氨基苯甲酸，与认知能力下降和痴呆症的发病率或进展有关[28,37]。Clara Ibáñez 等人对MCI、AD 患者或健康老年的脑脊液代谢组学分析发现，二甲基精氨酸、精氨酸、缬氨酸、脯氨酸、丝氨酸、组氨酸、胆碱、肌酸、肉碱和亚芳基甘氨酸被确定为可能的疾病进展生物标志物[38]。另在MCI和AD受试者中，蛋氨酸、色氨酸、酪氨酸和嘌呤代谢途径都发生了变化，MCI 蛋氨酸水平增加，而色氨酸水平则下降[39]。BCAAs 代谢异常伴随AD 的发展,人们推测了尿素循环在AD 发展中的潜在作用，并且利用干预尿素循环和/或BCAAs代谢的临床前研究显示了其临床潜力[37]。

2 中医药调控AD代谢

2.1 AD与中医

AD 在中医学属于“老年呆证”“文痴”“癫”等范畴。本病病位在脑，与心、肾、肝、脾关系密切。痴呆病机为本虚标实，本虚为肾精亏损和气血不足，标实为痰浊阻窍和气滞血瘀。《内经》建立了以五脏为核心的藏象系统，肾为核心脏器之一[40]。肾藏精主骨生髓，自魏晋时期起，人们逐渐认识到肾－精－髓－骨－血－脑存在密切关系。《医方集解》亦曰：“人之精与志，皆藏于肾，肾精不足则肾气衰，不能上通于心，故迷惑善忘也”[41]。临床上，AD 患者出现记忆力减退，认知功能障碍的同时，多伴有肾虚证候，如腰膝酸软、畏寒肢冷、发脱齿坠、疲惫乏力、头晕耳呜、小便失禁或淋沥不尽等[42]。

古代医家多选用补肾药物治疗痴呆，比如《神农本草经》所记载的益智药物中，补肾药物居首位。何慧等归纳分析AD 中医治则治法规律特征，发现补肾益髓法频数最高，占22.68%[43]。“肾衰，形体皆极”，衰老过程中能量代谢障碍导致正气亏虚。中医认为肾为先天之本，脾为后天之本，老年肾衰重在调补脾肾。肾为水脏，藏精，内寓元阴、元阳；肾的气化蒸腾，温煦转化，对肺、脾、肾、三焦、膀胱、小肠等参与水液代谢起到主导作用[44]。中医认为“气”是供能的源动力，现代医学认为能量是物质在线粒体内氧化实现的，当线粒体功能异常时，代谢过程发生变化[45-46]。AD 作为一种年龄相关的代谢性疾病，现就近年来中医药从代谢调控对AD 论治的一些现代研究总结如表1、表2、表3。

表1 中医药调控AD糖代谢

表3 中医药调控AD脂质代谢

2.2 中医药调控AD代谢

糖代谢异常在AD 前驱期MCI 中就被发现。补肾阳和化痰草药提取物的混合物（GAPT）和半夏泻心汤（BXD）提高GLUT1和GLUT3的表达，促进糖的摄取和转运[47,53]。GAPT、姜黄素、荔枝核、BXD 和阿魏酸等通过调节胰岛素信号通路来改善小鼠的认知障碍[47-51-54]。胰岛素与受体结合导致底物磷酸化，磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositide 3-kinase,PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B, Akt）/GSK-3β 导致AD 中Aβ 沉积、tau 磷酸化和线粒体功能障碍。矢车菊素3-O-β-吡喃葡萄糖苷（Cy3G）通过上调蛋白过氧化物酶体增殖物激活受体-γ 蛋白（PPARγ）改善Aβ 引起的损伤[55]。PPARγ 调节许多与Aβ 代谢和毒性相关重要基因的表达，同时是能量稳态和糖脂代谢的关键介质。中医药通过调节葡萄糖摄取和转运、分解代谢、胰岛素抵抗来改善AD的认知。

氨基酸代谢中，色氨酸（Tryptophan, Trp）转化为5-羟色胺（5-HT），5-HT能增强记忆，并保护神经元免受“兴奋性神经毒素”的损害。甘氨酸（Glycine, Gly）和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid ,GABA）具有突触后抑制和神经保护作用；天冬氨酸（aspartic acid，Asp）具有神经毒性，可导致神经元功能障碍和死亡。木脂素和人参总皂甙提高GABA、Gly和5-HT的水平，同时降低Asp 的含量[56,58]。人参总皂甙可以增加乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）水平以及降低谷氨酸（glutamic acid，Glu）水平。甜菜碱作为甲基供体将半胱氨酸（cysteine，Hcy）甲基化为甲硫氨酸，从而降低Hcy 的水平，防止tau 过度磷酸化和Aβ 沉积[60]。人参皂苷Rg1激活蛋白激酶促进Glu 的释放[57]。黄芪、夏枯草、葛根等组成的中药复方可降低α-氨基丁酸（αaminobutyric acid，AABA）[61]。各种中药主要通过改善AD 中氨基酸类神经递质的功能障碍或调节相应蛋白酶来调节氨基酸代谢从而保护中枢神经系统，提高学习和认知能力。

脂质代谢与神经保护、抗炎、抗Aβ 和tau 磷酸化有关。木脂素上调DHA、乳酸的含量，下调硬脂酸、棕榈酸和亚油酸的含量，改善大脑能量供应和炎症反应，促进tau 磷酸化，减少Aβ 沉积[56]。RCE 调节AD 大鼠的亚油酸、α-亚麻酸、鞘脂和醚脂的代谢治疗老年痴呆[62]。补肾天髓方、开心散也能调节亚油酸代谢和鞘脂代谢[63-64]。开心散还可以调节花生四烯酸代谢改善炎症[64]。ApoE4与AD 发病机制密切相关，补肾天髓方调节磷脂代谢从而调节ApoE4[63]。人参皂苷Rh2 则通过降低胆固醇水平减少Aβ[65]。中药可以通过调节不饱和脂肪酸的代谢、鞘脂、磷脂和胆固醇代谢来发挥治疗AD的作用。

综上，中药可以通过不同途径调节机体的糖代谢、氨基酸代谢、脂质代谢来改善认知障碍。

3 总结与展望

老年痴呆是一个“渐进的、三维的、由脑能量代谢障碍启动的、由功能性改变缓慢演变为器质性改变的、存在物质流、能量流和信息流障碍并相互影响的慢性神经退行性疾病[66]。基于人群分析，AD 的高风险基础疾病有代谢性疾病，如2型糖尿病、血脂代谢异常等。同时糖、脂质、氨基酸等的代谢异常在AD 患者中普遍存在，引发能量代谢障碍和神经递质的异常。中医药通过补肾、健脾、活血等方法有效防治AD,干预机体能量代谢障碍已成为AD 防治的潜在靶标。在未来，我们可以结合现代医学进一步深入探究中医药和AD 机体代谢的内在联系，为临床深入探索中药治疗AD提供思路和依据。