大黄蛰虫丸对慢性肾脏病肾脏保护作用的研究进展＊

谢 帆，吴思雨，许陵冬

（南京中医药大学附属医院 南京 210029）

大黄蛰虫丸（Dahuang Zhechong Pill，DHZCP）源于医圣张仲景的《金匮要略》，主治“虚劳干血”，全方有大黄、水蛭、蛰虫、黄芩等12 味中药，其中以虫类药为主，功能活血化瘀、养血润燥、缓中补虚。慢性肾脏病多以正虚为本，且病程较长，终致脏腑亏损，瘀血内生，使疾病缠绵难愈，临床常表现为尿蛋白难消，水肿难消，面色黧黑，疾病反复。DHZCP 治疗多种慢性肾脏病具有良好疗效，尤其对于糖尿病肾病蛋白尿的防治，这与糖尿病肾病的病机特点有关。以往对DHZCP的研究主要集中在肿瘤疾病、血液系统疾病、肝炎肝硬化、妇科及外科等疾病，观察发现DHZCP 在临床肾病的治疗中亦有良好疗效，故本文对DHZCP在肾脏病领域的临床和实验研究进行综述。

1 临床研究

1.1 糖尿病肾病

糖尿病（DM）属中医“消渴病”范畴，现代医家祝谌予、仝小林等强调了瘀血在糖尿病病机中的重要性，认为瘀血存在于疾病发展的各个阶段，影响病程转归，导致糖尿病肾病（DN）迁延不愈，逐渐恶化。DN是糖尿病微血管并发症之一，一旦出现大量蛋白尿，进展到肾功能不全期，病情往往不可逆转，因此早期防治蛋白尿尤为重要。临床研究表明早期应用化痰活血通络法治疗DN 有利于减轻尿蛋白，延缓疾病进展。李帆[1]研究DHZCP 治疗非早期DN 临床疗效，疗程3 个月，结果治疗组（科素亚为主+DHZCP）总有效率83%，对照组（科素亚为主）总有效率68.3%，差异有统计学意义（P < 0.05）。乔汉连[2]进行厄贝沙坦联合DHZCP 治疗早期DN 的疗效观察，发现DHZCP 能有效降低尿蛋白定量（UTP）、尿微量白蛋白（mALB）、尿白蛋白排泄率（UAER），改善肾功能关键指标血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）。研究DHZCP 对早期DN 蛋白尿、肾功能、糖脂的影响，纳入病人150 例[3]，随机分为对照组、DHZCP+百令胶囊组、百令胶囊组，治疗8 周分析发现，与上述研究相似，后两组均能降低蛋白尿，除降低UTP、mALB 外，还能降低尿β2 微球蛋白（β2-MG），提高血浆白蛋白（ALB），减少患者超敏C 反应蛋白（HsCRP），其中以百令胶囊+ DHZCP 组最显著，但三组在肾功能、血脂、糖化血红蛋白（HbA1C）方面无明显统计学差异（P>0.05）。

1.2 慢性肾炎

慢性肾小球肾炎（简称慢性肾炎）临床以蛋白尿、血尿、高血压、水肿为主要表现，病程缠绵，后期可发展为终末期肾病，西医治疗常常选用RAS 阻断剂控制蛋白尿、延缓进展。中医方面，本病可归于“慢肾风”、“水肿”、“肾水”等范畴，病机以脾肾亏虚为本，湿热、痰浊、瘀血为标，化瘀补虚是治疗慢性肾炎的一大重要治法。孙伟等[4]对DHZCP延缓慢性肾小球疾病进展进行临床分层研究，发现在基础治疗上加服DHZCP，能降低蛋白尿水平，改善血脂代谢紊乱及提高血浆白蛋白，显著延缓肾功能不全的进展速度。金亚明等[5]以慢性肾炎且肾组织纤维化病理积分≥5 分的患者为研究对象，随机分为治疗组和对照组，均以贝那普利联合潘生丁为基础治疗，治疗组另予DHZCP 口服（每日2 次，每次3 g），疗程4 个月，发现DHZCP 可明显降低血瘀证积分，改善肾病患者肾纤维化指标（如血清连接蛋白、层黏连蛋白、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原等）及凝血指标（如6-酮前列腺素F1α、血栓烷B2等）。

1.3 肾病综合征

肾病综合征（NS）以“三高一低”为主要表现，属中医“水肿”、“尿浊”等范畴，病机主要是肺脾肾亏虚，湿瘀为患，湿热、瘀血是肾病综合征难治的关键。低蛋白血症，高胆固醇血症以及利尿剂、激素的使用，使血液呈高凝状态，发生肾静脉血栓栓塞风险高。DHZCP 能够化瘀通络，在缓解症状、改善凝血功能，防治并发症等方面具有良好效果。魏连波等[6]纳入难治性肾病综合征患者60例，随机分为试验组和对照组，试验组口服DHZCP（天津达仁堂制药厂生产，用法3 g，tid）；对照组口服潘生丁（山西亚星药业股份有限公司生产，用法50 mg，tid），两组各治疗1 月，结果DHZCP 组Ⅷ因子抗原、纤维蛋白原含量较潘生丁组显著降低（P<0.05），提示DHZCP 可以改善NS 患者的高凝状态。郁星峰[7]以DHZCP联合激素治疗小儿原发性肾病综合征31例，年龄1～14岁，治疗1周后发现DHZCP联合激素总有效率80.7%，明显高于单用激素（59.3%），差异具有显著性（P<0.05）。杨韶华等[8]观察DHZCP 治疗NS并急性肾功能衰竭（ARF）的临床疗效，治疗组在对照组常规西医治疗基础上加用DHZCP，发现DHZCP 能够明显减少尿量及肾功能恢复至正常所需要的时间、少尿持续的时间，认为在西医治疗基础上加用DHZCP能够缩短NS合并ARF的病程，疗效明显优于单纯西医治疗。

1.4 慢性肾衰竭

慢性肾衰竭是多种慢性肾脏病发展到晚期引起的肾实质性损害，常见症状有面色黧黑，疲劳乏力，恶心呕吐，下肢水肿，口中氨味，少尿或无尿等，根据症状不同可归属于“肾劳”“肾衰病”“关格”等范畴。本病往往虚实夹杂，实邪以“湿、瘀、浊、毒”为主。现代医学表明，多种因素启动引起的肾纤维化是加速CRF进展的关键，而活血化瘀药能够改善微循环，缓解血液高凝状态，减轻肾小球脂质过氧化损伤，发挥抗纤维化作用，从而减轻或延缓肾损害。王君等[9]研究发现DHZCP联合西医基础治疗慢性肾衰竭（CRF）患者3个月，对比单纯西医治疗能够增加总有效率，提高临床疗效。熊有明等[10]纳入Scr ≤300 µmol/L 的CRF 病人90 例，疗程12 周，观察DHZCP 联合百令胶囊治疗CRF 的影响，结果治疗后Scr、BUN 较治疗前明显降低，GFR、ALB较治疗前明显升高（P<0.05），对比单纯西医治疗，DHZCP 联合百令胶囊除能够提高总有效率，还能改善肾功能；后续研究表明[11]其作用机制可能是降低了TGF-β1、Col-Ⅳ，从而延缓了肾脏纤维化的进程。此外，熊友明[12]还进行了DHZCP 联合肾康注射液治疗CKD3-4 期的临床研究，与上述研究相比，DHZCP 联合肾康注射液除可以降低Scr、BUN，升高GFR、ALB 外，尚可以升高Hb，改善贫血状况，提示肾康注射液联合DHZCP 能够保护肾功能，改善营养状况，从而使CRF（CKD3-4 期）患者的疾病得到延缓。王瑾[13]观察发现小剂量利尿剂联合DHZCP 治疗CRF具有显著疗效，推测其作用机制可能与机体血清睾酮的升高，血清CysC、血浆瘦素（Leptin）及β2-MG 的降低有关。徐媖[14]将连续性不卧床腹膜透析（CAPD）患者设为研究对象，治疗6 月后，发现DHZCP 加减组对比复方酮酸片组能有效降低CAPD 患者Scr、BUN 及Leptin，升高ALB、Hb、转铁蛋白（TF）与标准化蛋白质呈现率（nPNA），具有改善营养状况的作用。

2 实验研究

2.1 保护足细胞

陈继红等[15]研究证实DHZCP 可以在一定程度上降低阿霉素肾病大鼠肾小球内desmin 蛋白的表达，减轻足细胞足突的融合，从而保护足细胞，降低尿白尿。后续研究[16-17]还表明DHZCP 对足细胞的保护作用，可能是通过下调细胞因子NF-κB、IκB 的表达，抑制分子水平上PAI-1、TIMP-1及TGF-β1的生成，减轻细胞外基质的沉积等多方面作用。

2.2 减轻肾间质纤维化

李君娜等[18]采用单侧输尿管结扎（UUO）复制大鼠肾间质纤维化模型，探讨DHZCP加减对肾间质纤维化的保护作用及作用机制，将50 只SD 大鼠随机分为假手术组，模型组，依那普利组，DHZCP 加减大、小剂量组（19，9.5 g·kg-1）共5 组，15 天处死各组大鼠，结果：DHZCP各给药组肾组织损伤病理评分均显著降低（P<0.01），且呈剂量依赖性降低。与模型组比较，DHZCP加减大、小剂量组24 h-Upro，Scr，BUN 明显降低（P <0.05），肾脏组织损伤减轻，转化生长因子-β1（TGF-β 1），FN，α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）含量明显降低（P<0.05），TGF-β1、磷酸化p38 丝裂原活化蛋白激酶（pp38 MAPK）蛋白表达明显降低（P < 0.05）。认为DHZCP 加减方改善肾间质纤维化的机制可能是通过降低FN，α-SMA 的高表达，下调p-p38 MAPK，TGF-β 1 表达，减少细胞外基质过度沉积和肾脏固有细胞损伤而发挥的。葛美娜等[19]用同样的方法复制大鼠肾间质纤维化模型，结果：模型组大鼠的BUN、Scr、肾组织ET-1、NO 及ET-1/NO 水平明显高于假手术组，而DHZCP 组大鼠的上述指标水平明显低于模型组，认为DHZCP 可能通过下调ET-1 和ET-1/NO 水平，使肾组织局部的血流量增加，肾组织缺血缺氧得到改善，从而延缓了肾小管间质纤维化。吕小燕、华何与等[20-21]均研究了DHZCP对肾纤维化大鼠血流变的影响，结果发现：DHZCP 能够显著改善肾间质纤维化大鼠的血流变学和血清纤维化指标，改善微循环，从而减轻肾小管间质损伤程度。

2.3 抗炎及调节脂质代谢紊乱

韩彬等[22]研究DHZCP对兔粥样硬化性肾动脉狭窄及对血脂、炎症相关细胞因子的影响，35只白兔随机分为模型组、DHZCP中剂量组、DHZCP高剂量组、辛伐他汀组、空白组，采用左肾动脉银夹缩窄术造模，术后高脂饲料喂养12 周，治疗组分别治疗12 周，空白组及模型组予蒸馏水灌胃12周，造模成功后处死白兔，结果：各治疗组的肾动脉狭窄程度和肾动脉壁内膜、中膜的增厚较模型组明显减轻；各治疗组的TC 和LDL-C 及TNF-α、IL-1β水平较模型组均降低，DHZCP 高剂量组与西药组无明显差异，说明DHZCP可降低模型兔血脂及炎症因子水平，通过抗炎、调节脂质代谢紊乱而发挥一定的抗动脉粥样硬化、减轻肾动脉狭窄的作用。

3 总结与展望

综上所述，DHZCP 具有一定的肾保护作用，临床可广泛应用于糖尿病肾病、慢性肾炎、肾病综合征、慢性肾衰竭，能降低蛋白尿，改善血脂代谢紊乱及提高血浆白蛋白，改善肾纤维化指标及凝血指标，改善营养状况，延缓肾功能不全的进展速度，其作用机制包含保护足细胞、降低蛋白尿、减轻肾间质纤维化、抗炎及调整脂质代谢紊乱等。然而DHZCP 的肾保护作用机制仍不明确，且仅限于临床疗效观察和作用机制的初步探讨，大样本、多中心、系统深入的临床及实验研究有待进一步开展。有人认为，本方虫类药物偏多，破血逐瘀之功较强，恐伤正气，不能长期服用[23-24]，其实本方攻中寓补，峻剂丸服，养血润燥，缓攻瘀血，是仲景专为“虚劳干血”而设，虚劳人尚可长期服用，何况慢性肾脏病患者？对于临床有瘀血征象者，可长期服用DHZCP，无明显副作用，且经济实惠，具有良好的临床应用前景[25-26]。