中药治疗围绝经期综合征的机制研究＊

王洪雪，王杰琼，高 杰＊＊

（1. 山东中医药大学中医学院 济南 250355；2. 山东中医药大学药学院 济南 250355）

围绝经期综合征（perimenopausal syndrome，PMS）是指女性在绝经前后卵巢功能衰退、体内激素失调或减少所导致的一组以自主神经系统功能紊乱为主的一系列症状[1]，临床多表现为月经紊乱、潮热、汗出、烦躁易怒、心悸、失眠等。有研究发现，约2/3 的围绝经期妇女出现临床症状，严重影响生活质量。随着人口老龄化的加重，到2030年全世界的绝经期女性将达到12 亿以上，而中国的绝经期女性将超过2.8亿[2]。与围绝经期相关的疾病对身心健康的危害日益严重，因此，使女性顺利度过这一阶段具有重要意义。在临床治疗过程中，现代医学主要采用的是激素替代疗法，虽然激素替代疗法的作用是肯定的，但是阴道流血、乳房胀痛等不良反应及乳腺癌、子宫内膜癌等发生率的增加，使越来越多的患者开始选择使用中医药治疗的方式来替代激素治疗。而中医药治疗PMS 具有多中心、多靶点的作用，现代研究表明，内分泌、免疫、细胞凋亡、神经递质、自由基代谢等是PMS 的主要病机学说[3]，因此，本研究从PMS 的主要病机学说着手，通过对近五年的文献研究，在PMS 重大新药研发专项基金的支持下，对中医药治疗PMS的机制进行综述。

1 内分泌系统改变

围绝经期内分泌的变化主要涉及下丘脑—垂体—卵巢轴，也累及下丘脑—垂体—甲状腺轴和下丘脑—垂体—肾上腺轴相应的内分泌变化[4]。围绝经期内分泌的改变主要表现为卵巢功能衰退，生成和分泌的雌二醇（estradiol，E2）和孕酮（progesterone，P）减少，从而对下丘脑和垂体的负反馈作用减弱，下丘脑、垂体功能性亢进，导致促性腺激素释放激素（gonadotrophin releasing hormone，GnRH）、促 卵 泡 激 素（folliclestimulating hormone，FSH）和促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）的分泌增多，最终导致内分泌系统的紊乱[5-6]。E2水平的下降会导致免疫系统功能的衰竭，增加围绝经期妇女感染、肿瘤和自身免疫疾病的发生机会，故E2 含量的升高对治疗PMS 起着至关重要的作用[7]。雌二醇受体（Estradiol receptor，ER）是雌激素的主要靶点，可在多种组织中共存或单独表达[8]。E2 通过与胞液内ER 的结合，激活特定的功能片段，启动效应蛋白而发挥生物学效应[9]。有实验表明，通过提高雌激素靶组织中ER 的含量来增强雌激素的生物活性可以达到治疗PMS的目的[10]。

现有文献研究证实，应用中药的治疗方法可以通过提高患者的E2 水平，降低LH、FSH 水平来治疗PMS。张丽敏等[11]应用固元补肾汤治疗围绝经期女性患者，发现其可以升高E2水平，降低LH、FSH 含量，纠正内分泌及植物神经功能紊乱，改善围绝经期症状。张丽等[12]发现中药紫河车也具有相似的功效。

2 免疫功能异常

免疫功能异常是导致围绝经期症状加重的重要原因之一，由于卵巢功能紊乱、激素水平出现异常，免疫活性细胞无法获得生理剂量的雌激素刺激，从而造成免疫功能的下降[13]。淋巴细胞是机体免疫防御系统中的重要组成部分，T 细胞增殖能力的明显降低是老龄化的重要标志之一[14]。T 细胞上存在雌激素受体，围绝经期雌激素水平下降可以直接影响T细胞增殖和亚群（CD4+、CD8+）极化，是免疫抑制的重要表现[15]。因此，通过提高雌激素及受体含量，可以增强免疫功能。但雌激素会直接刺激乳腺上皮细胞的正常生长，且通过ERs 对细胞行为发生影响，从而激发促有丝分裂的活性[16-17]，激素替代疗法治疗PMS 易产生乳腺癌的副作用。

有实验研究表明，去卵巢大鼠T 淋巴细胞免疫功能衰退，导致CD3+、CD4+减少CD8+增加，而T 细胞总数或CD4+/CD8+T 细胞比值发生改变即免疫调节功能异常的表现[18]。钱莉[19]应用补肾健脾方治疗围绝经期患者，发现治疗后CD4+、CD4+/CD8+明显增加，雌激素水平和免疫功能均有明显提高。此外现代临床研究表明[20]，围绝经期患者体内会由内分泌系统的异常而无法使免疫活性细胞产生充足的IL-2等白细胞介素，而这些白细胞介素又在正常的免疫调节中起着重要的作用，最终会导致PMS临床症状的出现。

3 神经递质水平改变

神经递质的变化与PMS 的发生有着密切的联系。围绝经期女性卵巢功能的衰退会影响下丘脑神经递质的分泌[21]。其中，单胺类神经递质包括5-羟色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT）、去 甲 肾 上 腺 素（norepinephrine，NE）及多巴胺（dopamine，DA）等，肽类神经递质包括β-内啡肽（β-endorphine，β-EP）[22]。5-HT 参与多种生理功能及病理状态的调节，是重要的中枢神经递质。围绝经期女性体内5-HT 的含量较健康女性明显降低，5-HT 含量的减少会导致潮热汗出、失眠、抑郁等症状的出现[23]。神经内分泌学已经证实，NE 在脑内去甲肾上腺素能神经细胞中合成，是调节行为和情绪的重要物质，可以参与人体觉醒、情感、意识、生殖等活动[24]。5-HT 含量的减少为NE 改变所致的情感障碍提供了基础[25]。DA 与人的精神活动有着重要的密切的关系，除运动控制功能外还参与调节情感思维、神经内分泌等，DA 功能的失活将会导致围绝经期抑郁症状的发生[26]。β-EP 是由前阿黑皮素原裂解生成的具有吗啡样活性的神经肽，围绝经期患者雌激素分泌减少，中枢神经递质P 物质（SP）升高，β-EP 下降[27-28]。β-EP 对垂体的FSH 有抑郁作用，在下丘脑中以突触联系的方式调节GnRH分泌，具有抗抑郁、缓解压力、止痛等作用[29]。

有实验研究[28]证明，应用清心滋肾汤治疗围绝经期大鼠，发现清心滋肾汤可以增加下丘脑β-EP 的含量，抑制GnRH的释放，缓解潮热、焦虑、抑郁等相关症状；可以降低下丘脑5-HT 水平，使紊乱的中枢神经递质趋于稳定。陈欢欢等[30]通过临床研究发现经四磨饮子治疗后的围绝经期患者NE、5-HT、DA、Glu、Asp 含量较高，GABA、Gly 含量较低，四磨饮子可以有效优化围绝经期患者的神经递质水平。中药有效成分葛根素化学结构与动物雌激素相似，能够上调脑组织单胺类神经递质的含量，具有抗围绝经期抑郁症活性及神经保护作用[31]。可以看出，从神经递质变化的角度能够更好的探讨PMS发病的机理。

4 自由基代谢紊乱

围绝经期女性卵巢功能衰退，体内激素水平紊乱，与之相关的组织器官也随之加速氧化衰老，自由基清除酶的活性降低，使代谢产物在细胞间不断积累，导致机体的自由基代谢紊乱，破坏正常细胞的结构和功能，导致PMS 的发生[32]。研究[33]表明，过多的自由基会破坏机体细胞膜等成分，导致脑神经功能衰退，使围绝经期女性出现记忆力减退等症状。有研究发现[34]，去势大鼠血清MDA 水平明显增加，SOD 和GSH-Px 水平则明显降低。SOD 是机体内抗氧化防御系统中唯一能直接清除自由基的酶，可清除机体内的超阴离子自由基，MDA 是氧自由基引发脂质过氧化作用的最终产物之一，可以间接反映脂质过氧化作用的程度[35]。

吴祺[36]、杨绍杰[37]等发现中药复方左归饮可以提高血清中SOD、GSH-Px 的活性，减少MDA 的含量，使机体内自由基代谢、SOD 活性得到增强。庞大勇等[38]发现，玫参颗粒可以显著提高大鼠胸腺和脾脏系数，提高去卵巢大鼠血清IL-2含量和SOD含量，在改善模型大鼠抗氧化-免疫功能方面具有明显优势。有文献证实[39]，白藜芦醇具有纠正自由基代谢紊乱、抗氧化能力下降的作用，使MDA含量及SOD、GSH-Px活性趋于正常。通过对卵巢内自由基和抗氧化酶活性的研究能够更好地探讨围绝经期女性衰老的作用机理。

5 细胞凋亡

围绝经期女性卵巢功能衰退，此时卵泡中大量颗粒细胞发生凋亡，这可能是引起卵泡闭锁、卵泡发育停止的重要原因[10]。细胞凋亡受多基因的调控，如Bcl-2 家族、caspase 家族、P53 蛋白等[40]，目前，现代医学较为一致的观点认为，卵巢颗粒细胞的凋亡受Bcl-2、bax 基因调控[41]。Bcl-2、bax 的比例关系是决定抑制细胞凋亡作用强弱的关键[42]，可以通过抑制细胞凋亡促进基因bax 的表达或促进细胞凋亡抑制基因Bcl-2的表达来达到治疗围绝经期综合征的目的[43]。

已有研究[44]发现，围绝经期大鼠给予金匮温经汤后，卵巢caspase3、caspase9、Apaf-1 蛋白表达明显下调，通过抑制卵巢颗粒细胞凋亡相关因子表达来改善临床症状。中药复方济阴颗粒[45]也具有相似的作用。中药阿胶被证实[46]可以缓解卵巢颗粒细胞凋亡，上调Bcl-2 蛋白、下调bax 蛋白的表达，使Bcl-2/bax 比例增高，从而起到调控卵巢细胞凋亡的作用。卵巢中[44]颗粒细胞的凋亡受诸多因素的影响，是一个复杂而精密的过程，涉及多个信号通路的协调及交互作用，还需进一步深入研究。

6 血管舒缩因子影响

心血管症状是PMS 的主要症状之一，血管舒缩因子主要包括内皮素（ET）、一氧化氮（NO）、降钙素基因相关肽（CGRP）。已经证实[47]NO 与性激素有着密切的联系，E2 可以促进NO 的合成和分泌。有研究[48]发现，桑地更平丸可以增加雌激素的分泌，使NO 的生成增多，从而缓解围绝经期高血压的症状。此外ET 作为生殖激素的调节肽，对下丘脑-垂体-卵巢轴起着重要的调节作用。吴宏进等[47]应用滋养肝肾方治疗围绝经期大鼠，发现本方可以升高NO、降低ET 水平，改善血管舒缩因子，达到治疗围绝经期症状的作用。中药黄芪被证实[49]也具有相似的作用。

7 中医药治疗PMS的的多种机制

中医学对PMS 的发病机制说法不一，但多认为肾虚为主要病因，且涉及心、肝、脾等脏腑。因此，在治疗上以补肾为主，兼顾调理心、肝、脾等脏腑功能，以达阴阳平衡。研究发现补肾填精法[50]可以提升雌激素水平，改善临床症状；滋阴平肝补肾法[51]可以有效提高PMS 患者血清E2 水平，降低血清FSH、LH 水平；补肾健脾活血法[52]能从整体上改善PMS 患者的下丘脑-垂体-卵巢轴功能，减轻患者不适症状；交通心肾法[53]可以调节中枢神经系统和内分泌网络功能，升高血清E2、NA和β-EP含量，降低FSH、LH、5-HT水平。除上述常用治法外，有学者从营卫角度出发，发现调和营卫法[54]可以恢复雌激素水平，改善PMS患者生活质量。

此外研究发现[55]，补肾中药可以调节血液中SOD、GSH-Px、MDA 含量，增强抗氧化能力,补肾阳中药[56]具有拟雌激素样的作用，可以调节下丘脑-垂体-卵巢轴功能，如淫羊霍可以提高血清E2水平，改善血清血脂，增加子宫、脾脏、肾上腺比重系数，提高SOD 活性，降低SDA 水平；菟丝子能清除产生过多的自由基，促进卵泡发育，增强卵巢激素受体的数目和功能；仙茅苷能上调ER的表达，调节细胞凋亡，抑制caspase3表达；杜仲叶总黄酮能提高E2、T、ER、β-EP 含量，降低FSH、LH、GnRH 水平。此外补肾调肝中药[57]亦可以增加性激素与下丘脑单胺类神经递质水平，增强子宫功能，调节β-EP 水平；补肾健脾中药[58]具有抗大鼠卵巢衰老，改善PMS 生殖激素水平的作用。此外补血药、解表药也具有改善PMS 患者症状的作用，如女贞子可以降低FSH、LH 水平，升高ERβ，抑制细胞凋亡，提高抗氧化能力；葛根也具有雌激素样作用，可以抑制神经元凋亡，下调bax、上调5-HT、NE、DA 含量等。因此，需要根据不同的临床表现进行辨证论治，选择合适的治法及中药。常见治疗PMS 的中药及作用机制，具体见表1。

8 小结

围绝经期是影响女性身心健康的一段特殊的时期，诸多因素使得该阶段女性的症状表现越来越复杂和严重。中药在治疗PMS 上有着一定的优势，中医药在整体观念和辨证论治原则的指导下根据患者的个体差异进行辨证论治，通过整体调节和药物的多中心、多靶点作用，来改善围绝经期症状，提高患者生活质量[69]。但由于中药和中药复方成分多而杂，各种作用机制之间的认识尚不全面。

表1 围绝经期综合征的常见中药作用机制

近年来，随着分子生物学发展的不断深入，PMS的发病机制也在不断地丰富。其中，内分泌系统中E2，LH、FSH 及ER 含量的改变；免疫系统中T 细胞、CD4+、CD8+的改变及IL-2等白细胞介素的影响；神经递质5-HT、NE、DA、β-EP 等含量的波动；自由基代谢中MDA、SOD、GSH-Px 活性的改变；细胞凋亡基因Bcl-2家族、caspase家族、P53蛋白等的调控；血管舒缩因子ET、NO、CGRP等的影响，这些机制的研究均为中医药治疗PMS 提供了强有力的支持，中医药在PMS 的治疗上机制日渐清晰，但是否还有其他的因素的影响还有待于我们更深一步的研究。随着研究的不断深入，中药的其他作用机制也将会逐渐阐明，为PMS 的治疗提供可靠的理论依据。