多囊卵巢综合征患者中药临床应用策略＊

张多加，吴效科

（黑龙江中医药大学附属第一医院 哈尔滨 150040）

多囊卵巢综合征（PCOS）是一种异质性内分泌疾病，根据不同的诊断标准，全世界的患病率范围为4%-21%[1-2]。2011 年，在中国卫生部的支持下，中华医学会妇科内分泌学组根据中国人口制定了PCOS 的诊断标准[3]。该标准以月经稀发或闭经或不规则子宫出血作为诊断的必要条件。同时，要求符合以下2 项中的任1项：①高雄激素的临床表现或高雄激素血症；②超声表现为PCO[4]。PCOS 的病因病机至今仍是医学未解之题，现代医学在该病的治疗上存在一定的局限性及副作用。我国医学中并无多囊卵巢综合征这一病名，根据其临床表现归属于中医“月经后期”“闭经”“崩漏”“不孕”等病范畴。我国医药对于本病的防治具有疗效好，副反应低的优势。

1 PCOS的辩证分型

国家中医药管理局医政司在2011年出版的《24个专业105 个病种的中医诊疗方案》中对多囊卵巢综合征的中医诊疗方案[5]中规定，PCOS 的证候诊断共分为四个证型：①脾虚痰湿证：患者表现为婚久不孕，形体肥胖，经行后期，甚至闭经。带下量多，色白质粘无臭。头晕心悸，胸闷泛恶，面目虚浮或晄白。舌淡胖有齿痕，苔白腻，脉沉滑。②肾虚肝郁证：患者表现为婚久不孕，月经后期量少甚至闭经，多毛，痤疮。头昏、腰酸、郁郁寡欢，带下量少或无、阴道干涩疼痛、乳房胀痛、心烦，或少量益乳，经行腹痛。舌暗红，苔白，脉细弦。③肾虚血瘀证：患者表现为婚久不孕，月经稀少，渐至闭经，多毛，面部痤疮。伴腰酸腿软、头晕耳鸣、性欲淡漠、带下量少或无、阴道干涩疼痛、口干、心烦，便秘，肌肤甲错。舌质暗红或紫暗，舌边有瘀点、瘀斑，脉沉细。④痰瘀互结证：患者表现为婚久不孕，月经失调，肥胖、多毛、痤疮。伴带下量多色白质清晰，或胸胁满闷，或呕恶痰多，或神疲嗜睡，头晕目眩，怕冷或腹冷，伴经行小腹胀痛拒按，块下痛减，甚至经闭不行，多毛、痤疮。舌黯红舌边有瘀点，脉弦细。

2 现代医学对于PCOS病因病机的认识

PCOS 患者的神经内分泌异常包括GnRH 脉冲频率增加、LH 脉冲频率增加、FSH 相对降低。有研究发现，青春期高雄加肥胖的女孩LH 呈脉冲性分泌增加[6]。既往的研究表明，GnRH 脉冲与LH 的脉冲释放有显著同步性。低浓度的GnRH 受体诱导FSHβ 亚单位表达，高浓度的GnRH 受体诱导LHβ 亚单位表达。高GnRH 脉冲频率（0.5 h/次）优先促进LH 基因的表达；低GnRH脉冲频率（2 h/次）优先促进FSH基因的表达[7-8]。FSH 相对低水平使优势卵泡无法产生，过量的LH 会促进卵巢基质细胞和滤泡卵泡膜细胞的增殖，并导致卵巢中雄激素的产生增加[9-10]。而雄激素水平过高又减弱孕酮对GnRH脉冲频率的负反馈抑制[11-12]。

研究发现，位于下丘脑弓状核的kisspeptin神经元细胞[13-14]分泌的kisspeptin 多肽类激素，其靶器官是下丘脑的GnRH 神经细胞，是GnRH 和LH 脉动释放的关键调节剂。研究显示，合并月经稀发的PCOS 患者血清kisspeptin 浓度及脉冲频率均明显增高[15]。实验研究表明，在两种分泌GnRH 的神经元细胞系中加入Kisspeptin，可以在一定剂量下以时间依赖的方式增加GnRH 分泌及GnRH mRNA 水平。同时，研究发现kisspeptin 可激活细胞系的MAPK 和Akt 信号通路[16]。当以不同的亚型和剂量给予人类时，kisspeptin 强烈刺激LH 分泌和LH 脉冲频率[17-21]。有趣的是，kisspeptin与糖代谢途径息息相关。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）显著增加GT1-7 GnRH的神经元和胎鼠脑的原代培养物中Kiss-1 mRNA 的表达[22]。同样，给予一定剂量的kisspeptin，在体内可直接促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）[23]。而在体外人类胰岛细胞的培养中加入不同浓度的kisspeptin，可剂量依赖地增强胰岛β 细胞胰岛素的分泌[23]。

PCOS 患者存在不同程度的血清胰岛素水平的升高及胰岛素抵抗。胰岛素增强P450c17 羟化酶（雄激素合成酶）的活性[24]，并协同LH 促进卵泡雄激素的产生[25-27]。一项大样本的关于血清胰岛素及HOMA‑IR与经历促排卵诱导的PCOS 患者的生育结局的调查，通过在全国22 家分中心收集1000 例PCOS 患者研究显示，血清胰岛素水平和HOMA-IR 的升高与排卵、受孕、妊娠及活产率的降低具有极显著的相关性，认为血清胰岛素水平及HOMA-IR 可预测PCOS 患者的妊娠结局[28-29]。

3 补肾类中药对PCOS的治疗运用

《傅青主女科》云：“经原非血，乃天一之水，出自肾中。”肾中真阴是卵子成熟的物质基础。研究发现[30]，滋肾益阴方的浓度与颗粒细胞分泌（雌二醇）E2、（孕酮）P成一定的量效关系，并可下调PCOS大鼠颗粒细胞雄激素受体mRNA 的表达，提高颗粒细胞上清液中的E2，干细胞因子（SCF，一种对优势卵泡的生长发育有积极影响的细胞因子）[31]的水平。俞瑾[32]教授对滋肾阴药的研究发现，滋肾阴药可使雄激素致PCOS大鼠产生睾酮能力下降，糖耐量上升，血清胰岛素水平下降。连方[33]教授在体外受精-胚胎移植过程的研究发现，二至天癸方与HMG 联合应用与单纯应用HMG 比较，可增加卵细胞形态学评分及受精率、卵裂率。出自《景岳全书》[34]具有补肾滋阴作用的左归丸可有效改善下丘脑-垂体-肾上腺轴功能亢进状态，可明显降低血中皮质酮（CORT）及促肾上腺皮质激素（ACTH）及下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）的含量。补肾助阳药如“菟丝子、巴戟天、肉从蓉、仙茅和淫羊霍”可以使卵巢部位的LH 受体数目增加，从而提高卵巢对LH 的反应性。而熟地、枸杞子滋肾阴类药未见增加卵巢LH受体的作用[35]。

4 健脾祛湿活血类中药对PCOS的治疗运用

4.1 健脾祛湿类中药

PCOS 患者常表现为肥胖，胰岛素抵抗。《素问·至真要大论》云：“诸湿肿满，皆属于脾。”《傅青主女科·肥胖不孕第三十五》云：“妇人有身体肥胖，痰涎甚多，不能受孕者。人以为气虚之故，谁知是湿盛之故乎……而肥胖之湿，实非外邪，乃脾土之内病也……湿停于肠胃之间，不能化精而化涎矣。夫脾本湿土，又因痰多，愈加其湿。脾不能受，必浸润于胞胎，日积月累，则胞胎竟变为汪洋之水窟矣。且肥胖之妇，内肉必满，遮隔子宫，不能受精，此必然之势也……又何能成妊哉。治法必须以泄水化痰为主。然徒泄水化痰，而不急补脾胃之气，则阳气不旺，湿痰不去……”

因此，针对PCOS 患者的肥胖并胰岛素抵抗主要应用健脾除湿类药物，如苍术、茯苓、神曲、半夏、山楂、黄连、荷叶、薏苡仁、白术等来健脾燥湿或利湿，以增加胰岛素敏感性。有学者[36]在对糖代谢紊乱并胰岛素抵抗的用药规律进行总结，通过对90张处方进行统计分析共72味中药，总频数为1 120次，其中苍术是使用频率最高的药物，苍术味辛、苦，性温，其气芳香，功专燥湿健脾。出自叶天士《女科全书》的“苍附导痰汤”和《丹溪心法》的“丹溪治湿痰方”均是以苍术为主药。有研究报道，茅苍术多糖能改善四氧嘧啶致糖尿病小鼠糖耐量受损情况，改善胰岛β细胞的受损情况，调解血脂代谢紊乱[37-38]。苍术-玄参药对中的活性成分能通过多靶点、多通路起到治疗2 型糖尿病的作用[39]。

茯苓甘、淡，性平，归脾经，具有健脾利湿作用。茯苓多糖可通过p38 MAPK 及PPAR-γ 信号通路降低肥胖伴有高血糖、高度胰岛素抵抗的db/dbⅡ型糖尿病小鼠空腹血糖，血清肌酐及尿素氮水平[40]。脂肪组织是一种活跃的内分泌腺，可以分泌大量的脂肪因子、细胞因子以及其他因子，而这些炎症因子与胰岛素抵抗密切相关。从PCOS 患者内脏和皮下抽取出的脂肪细胞进行基因表达研究显示炎症因子的表达上调，其中包括促进脂肪组织巨噬细胞（ATM）渗透的趋化因子（CC基序）配体2（CCL2）和血红素加氧酶去环1（HMOX1）[41-42]。研究提示，薏苡仁油能调理混乱的趋化因子等细胞因子体系，改善机体炎性反应[43]。荷叶碱是荷叶中的一种阿朴啡型生物碱，具有降糖降脂的作用，研究发现，荷叶碱通过AMPK信号通路以及G蛋白-PLC-PKC 信号通路促进GLUT4 的表达和转位，进而促进L6细胞的葡萄糖摄取[44]。

黄连性苦、寒，归中焦脾胃经，具有清热燥湿的作用。黄连提取物黄连素可有效改善PCOS 患者的胰岛素抵抗情况。“国家十一五”科技支撑计划，在全国19个分中心，收集880例PCOS患者，以黄连素、来曲唑进行随机双盲对照试验，观察排卵率、妊娠率、活产率等妊娠结局，首次发现黄连素治疗PCOS的6个月活产率为22%（44/214），黄连素联合来曲唑的疗效达到34%（74/215），疗效水平类似西医一线促排卵药物克罗米芬[45-46]。以黄连素处理经地塞米松诱导致卵巢卵泡膜细胞胰岛素抵抗模型，可显著改善[3H]-葡萄糖摄取量，并显著提高IRS-1，PI-3K，Akt2 及GLUT4 的表达水平，降低总睾酮水平[47]。

4.2 活血类中药

《丹溪心法》有云：“自气成积，自积成痰，痰夹瘀血，遂成窠囊”。痰湿常与瘀血互结。因此，在临床上，常合并应用活血类中药如丹参、山楂、泽兰、当归、红花、川芎等来活血化瘀消痰，辅助健脾祛湿类中药改善PCOS患者临床证候，增加胰岛素敏感性。

丹参性苦，微寒，具有活血祛瘀，凉血养血之功效。研究显示，丹参提取物隐丹参酮在体内可通过调节PCOS 模式动物卵巢局部的胰岛素信号传导蛋白表达和雄激素合成酶表达降低高雄激素水平，提高其胰岛素敏感性[48]。在体外隐丹参酮能够降低胰岛素抵抗状态卵泡膜细胞在Foskolin 刺激前后的CYP17、3β-HSD、PPARγ 和STAR 的mRNA 表达，同时也降低了培养液中睾酮的水平[49]。有学者从中药系统药理学分析平台研究半夏-当归药中可能的药效成分，研究其对PCOS 治疗机制的潜在作用靶点，在中药半夏中共筛选出潜在活性成分26 个，当归活性成分14 个，二者活性成分的作用靶点分别为169 个和56 个。其中作用于PCOS 的核心靶点有PTGS2、PGR、ESR1、NOS3 等。研究认为半夏-当归药对具有燥湿化痰、养血活血的主要活性成分具有协同增效治疗PCOS的药理作用[50]。

香附性辛、微甘苦，归肝、脾、三焦经，具有疏肝理气,活血调经之效。香附提取物香附总黄酮可有效地降低糖尿病大鼠血糖，甘油三酯、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白，并可改善肝肾组织氧化应激因子（CAT、GSH-PX、SOD）紊乱状态[51]。

山楂味酸，性温，具有抗炎，抗氧化，降血脂之效，山楂叶总黄酮可有效降低糖尿病大鼠的血糖及血脂[52-53]。对泽兰的提取物进行实验研究，发现其可通过p38-MAPK/NF-KB信号通路改善DR（糖尿病性视网膜病变）的炎症、氧化应激和促进血液循环[54]。西红花有效活性成分西红花酸分别通过促进和抑制下丘脑前腹侧室周核（AVPV）和弓状核（ARC）的kisspeptin 表达改善PCOS的病理变化[55]。临床通过补肾活血类中药治疗PCOS的临床观察显示出较好的治疗效果[56-57]。

综上所述，PCOS 以肾虚为本，痰瘀为标。临床应着重应用补肾、燥湿健脾化痰、活血类中药对PCOS 患者进行诊疗，以从根本上改善PCOS 患者的病理基础，以期达到“适其至所”的目的。