二陈汤合三子养亲汤治疗慢性阻塞性肺病急性加重期疗效的Meta分析＊

甘盼盼 ，刘 玲 ，丁 念 ，黄 芳

（1. 湖北中医药大学中医临床学院 武汉 430065；2. 华中科技大学同济医学院附属武汉市中心医院武汉 430014；3. 武汉市中医医院 武汉 430060）

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是因有害颗粒或气体造成的以气流受限为特征的呼吸道疾病[1]。COPD 是目前世界上第四大死亡原因[2]，中国慢阻肺患者大约有1 亿，≥40 岁的患病率达到了13.7%[3]。AECOPD 发生率为14%～34%，是导致COPD 患者死亡的重要原因[4]。根据2019版全球慢阻肺倡议（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD），对于 AECOPD 治疗主要采取短程激素治疗、抗生素治疗、雾化以及经鼻高流量氧疗等预防和维持性治疗[5]，但对于改善预后、提高COPD患者生活质量上尚无良法。

AECOPD 属中医之“肺胀”“喘证”，《素问·大奇论》曰：“肺之雍，喘而两胠满”，其基本病机为肺失和利，脾不运化，肾气不纳，以致痰气交结，搏积于内，“肺胀而咳，或左或右不得眠，此痰夹瘀血碍气而病”（《丹溪心法》）。因此对于AECOPD 的治疗，需以化痰理气为先，痰消则气顺，气调则痰去。二陈汤行肺脾之气以化湿痰，三子养亲汤利肺健脾温肾以祛湿痰，是治疗肺系疾病的常用、有效方药。《本草备要》言：“治痰通用二陈”。网络药理学分析发现二陈汤与COPD 有45 个共同预测靶点，主要通过TNF 和HIF-1通路抑制炎症因子表达、改善肺部血管重构[6]。相关动物实验表明二陈汤能有效调节COPD 模型大鼠信号转导蛋白Smad3，4，6，7 基因表达、抑制细支气管管壁细胞外基质、上调HDAC2同时抑制TGF-β1基因表达，改善肺功能，抑制细支气管及肺组织结构重塑，从而减轻炎症状态、保护肺组织[7-8]。《本草纲目》谓三子养亲汤能“下气定喘，治痰，消食除胀”。通过网络药理学分析发现，三子养亲汤能提高EGF和EGFR表达，减轻气道发反应，且抑制TNF-α、IL-6、促进VEGF 表达减轻炎症反应、修复肺损伤[9]。动物实验表明，三子养亲汤能显著降低 IL-17 和 IL-4、升高 IL-2 和 IFN-γ 水平，调节Th17/Treg，从而改善肺部炎症浸润、调节机体免疫、减轻气道反应[10-12]。AECOPD 作为合并急性炎症反应的肺部气流受限性疾病，而基于中医基础理论的网络药理学分析及动物实验均能证实二陈汤、三子养亲汤能通过抑制炎症状态、减轻气道反应、改善血管重构、增强免疫等多通路、多维度治疗肺部疾病，契合AECOPD 的发病机制，但需要相关临床研究予以证实。近年来，运用二陈汤合三子养亲汤治疗AECOPD的报道日益增多，但研究类型设定、样本量纳入、观察指标、疗效标准良莠不齐，目前尚缺乏大样本、多中心、多维度的系统评价方法。本研究旨在结合前期相关研究结果，通过Meta 分析的方法进行整合，评价文献质量，系统分析二陈汤合三子养亲汤治疗AECOPD临床有效率，对血气分析、炎症介质的影响，以及安全性评价，充分明确其作用机制，为AECOPD 的临床治疗提供更科学、客观、有力的依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略

2 名 检 索 人 员 独 立 检 索 CNKI、WanFang Data、CBM、VIP、PubMed、EmBase、Web of Science、Cochrane Library 数据库，检索国内外公开发表的关于二陈汤合三子养亲汤治疗AECOPD的RCTs，搜索时间为建库至2020年5月15日。

通过主题词结合自由词的方式在相关数据库进行检索，中文主题词以“肺疾病，慢性阻塞性”、“慢性阻塞性肺病”“COPD”、“慢阻肺”、“急性加重”、“AECOPD”、“二陈汤合三子养亲汤”、“二三汤”为主；英文检索词包括：“Pulmonary Disease，Chronic Obstructive”、“Chronic Obstructive Pulmonary Disease”、“COPD”、“COAD”、“acute exacerbation”、“AECOPD”“erchen decotion”、“sanzi yangqin decotion”。

1.2 文献纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

①限定研究类型为RCTs，不限定使用盲法。②研究对象为AECOPD 患者。③干预措施：试验组为二陈汤合三子养亲汤单用或联合常规治疗，对照组为西医常规治疗，不限定给药途径及疗程。④结局指标：临床有效率、肺功能检测（包括FEV1 占预计值百分比、FEV1/FVC、MVV）、血气分析（包括PaO2、PaCO2）、炎症因子（包括WBC、N%、CRP）、不良反应，以上观察指标至少包含1项。⑤数据完整且符合研究要求。

1.2.2 排除标准

①重复发表文献。②非RCTs 或试验设计不严谨。③不符合AECOPD 诊断标准，或非处于急性加重期，或合并严重呼吸功能衰竭以及其他脏器功能衰竭需手术治疗。④试验组干预措施中非以二陈汤合三子养亲汤为主要治疗方药。⑤动物试验、病例总结、临床经验。

1.3 资料提取

由2 名研究者（甘盼盼、丁念）根据预定的纳入标准和排除标独立进行文献筛选，通过阅读文献提取第一作者姓名、文献发表年份、所采用的具体随机方法、是否运用盲法、基线是否具有可比性、是否采用分配隐藏、不良反应、诊断标准、疗程、效应指标等相关数据，将检索出的所有结果导入NoteExpress 文献管理软件。对比筛选结果，出现差异通过讨论或咨询第三方（刘玲）来讨论最终纳入或者排除。

1.4 文献质量评价

研究者通过Cochrane“偏倚风险评估”工具，对文献中随机序列产生、随机分配隐藏、实施者和受试者双盲、结局评估中的盲法、数据完整性、选择性结果和其他偏倚 7 个方面，选择“Low risk”、“high risk”或者“unclear risk”进行评价，并具体说明选择“unclear risk”的理由。

图1 文献检索筛选流程图

1.5 统计学处理

通过RevMan 5.3 软件进行相关数据的录入及分析。首先行异质性检验，若I2≤50%且P＞0.1，表示不存在异质性，选用固定效应模型；若I2≥50%或P≤0.1，表示存在异质性。对存在异质性的研究，可通过敏感性分析查找异质性的原因，或应用随机效应模型。连续型变量采用均数差（Mean Difference，MD）表示，二分类变量采用相对危险度（RR），置信区间（confidence interval，CI）为95%。以Meta 分析的RR值为横坐标，以SE(log RR)为纵坐标绘制漏斗图，评价是否存在发表偏倚的可能性。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据制定的检索策略，查找到50 篇文献，涉及4个数据库。根据文献筛选流程，剔除重复文献27 篇，动物实验文献3 篇，研究内容不符文献9 篇。通过下载并阅读剩余15篇文献的题目和摘要，依据制定的纳入及排除标准，最终选择12篇文献纳入最终分析。文献检索及筛查流程见图1。

2.2 纳入文献基本特征及文献质量评价

本次共涉及12 项RCTs，发表时间为2009-2020年，共纳入1174 例患者，其中试验组590 例，对照组584 例；男性患者715 例，女性患者459 例。对照组均采用常规治疗，试验组除卢照民[18]仅采用二陈汤合三子养亲汤治疗外，其他11项研究均采用常规治疗联合二陈汤合三子养亲汤治疗。12 项研究均统计了临床有效率，7 项研究[13,14,16-18,20,21]统计了肺功能检测，3 项研究[13,16,23]统计了血气分析，3 项研究[14,19,21]统计了炎症因子，3 项研究[15,19,23]统计了不良反应。所有纳入研究基本特征详见表1。

2.3 纳入研究偏倚风险评价

纳入12 项研究中[13-24]，患者基线资料无显著差异（P＞ 0.05），具有可比性。有4 项研究[13,14,16,18]采用随机数字表法，1项研究[17]采用电脑随机分配，1项研究[21]按就诊顺序随机分配，1 项研究[23]采用简单随机法，其余5 项研究[15,19,20,22,24]仅提及随机。12 项研究均未采用分配隐藏，仅1 项研究[23]使用单盲法，但未明确描述盲法对象为评估者还是测试者（图2、图3）。

表1 纳入研究文献的基本特征

图2 纳入研究的风险评估

图3 纳入研究的偏倚比例

图4 2组研究临床有效率比较森林图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床有效率

12项研究[13-24]均统计了二陈汤合三子养亲汤治疗AECOPD的临床有效率。异质性检验结果为：P=0.28＞0.1，I2= 17% ＜50%，说明研究之间不存在异质性，故采用固定效应模型。结果显示二陈汤合三子养亲汤治疗AECOPD 的临床有效率明显高于对照组：RR=1.20，95%CI[1.14，1.26]，且差异具有统计学意义（Z=6.92，P＜ 0.00001）（图4）。

2.4.2 肺功能检测

图5 2组研究肺功能检测比较森林图

共有7 项研究[13,14,16-18,20,21]纳入肺功能检测，其中5项研究[13,14,16,17,21]统计FEV1 占预计值百分比，7 项研究[13,14,16-18,20,21]统计 FEV1/FVC，3 项研究[14,18,21]统计 MVV，每个亚组间因存在临床异质性和统计学异质性（P＜0.00001，I2=94%），故不予亚组间合并分析，仅进行亚组内分析。①FEV1 占预计值百分比：5 项研究异质性检验结果显示：P＜0.00001，I2= 91%，具有高度异质性，故采用随机效应进行Meta 分析，结果显示MD=5.80，95%CI[1.35，10.26]，Z= 2.55，P= 0.01，说明二陈汤合三子养亲汤治疗能显著提高FEV1 占预计值百分比，且差异具有统计学意义。②FEV1/FVC：7 项研究异质性检验结果显示：P＜0.00001，I2=95%，具有高度异质性，故采用随机效应进行Meta 分析，结果显示MD= 8.08，95%CI[4.16，12.00]，Z= 4.04，P＜ 0.0001，说明二陈汤合三子养亲汤治疗能显著提高FEV1/FVC值，且差异具有统计学意义。③MVV：3项研究异质性检验结果显示：P=0.95，I2=0%，不具有异质性，故采用固定效应进行Meta 分析，结果显示MD= 14.86，95%CI[13.07，16.65]，Z=16.26，P＜ 0.00001，说明二陈汤合三子养亲汤治疗能明显提高MVV值，且差异具有统计学意义（图5）。

2.4.3 血气分析

共有3 项研究[13,16,23]纳入血气分析，2 个亚组间因存在临床异质性和统计学异质性（P＜0.0001，I2=82%），故不予亚组间合并分析，仅进行亚组内分析。①血氧分压：3 项研究异质性检验结果显示：P=0.44，I2= 0%，不具有异质性，故采用固定效应进行Meta 分析，结果显示MD= 2.86，95%CI[1.27，4.44]，Z= 3.53，P= 0.0004，说明二陈汤合三子养亲汤治疗能显著提高血氧分压，且差异具有统计学意义。②二氧化碳分压：3 项研究异质性检验结果显示：P= 0.002，I2=85%，具有高度异质性，故采用随机效应进行Meta 分析，结果显示MD= -2.63，95%CI[-6.49，1.22]，Z=1.34，P= 0.18，说明二陈汤合三子养亲汤治疗能降低二氧化碳分压，但结果不具有统计学意义（图6）。

2.4.4 炎症因子

图6 2组研究血气分析比较森林图

图7 2组研究炎症因子比较森林图

共有3 项研究[14,19,21]纳入炎症因子，3 个亚组间因存在临床异质性和统计学异质性（P＜0.00001，I2=93%），故不予亚组间合并分析，仅进行亚组内分析。①WBC：3 项研究异质性检验结果显示：P= 0.31，I2=14%，不具有异质性，故采用固定效应进行Meta 分析，结果显示MD= -2.24，95%CI[-2.72，-1.76]，Z= 9.10，P＜0.00001，说明二陈汤合三子养亲汤治疗能显著降低白细胞计数，且差异具有统计学意义。②N%：2 项研究异质性检验结果显示：P=0.24，I2=28%，不具有异质性，故采用固定效应进行Meta 分析，结果显示MD= -6.93，95%CI[-7.92，-5.94]，Z= 13.76，P＜0.00001，说明二陈汤合三子养亲汤治疗能显著降低中性粒细胞百分比，且差异具有统计学意义。③CRP：2项研究异质性检验结果显示：P=0.003，I2=89%，具有高度异质性，故采用随机效应进行Meta 分析，结果显示MD= -3.72，95%CI[-5.04，-2.402]，Z= 5.51，P＜0.00001，说明二陈汤合三子养亲汤治疗能显著降低CRP，且差异具有统计学意义（图7）。

2.5 不良反应

共有3项研究[15,19,23]涉及不良反应报道，1项研究[19]报道试验组出现1例腹泻，1例一过性肝功能损害以及1 例心悸；对照组有1 例腹泻，1 例一过性肝功能损害以及1 例乏力。其余9 项研究均未涉及不良反应的报道。

2.6 敏感性分析

①用随机效应模式对临床有效率、MVV、PaO2、WBC、N%进行再次分析，采用固定效应模型对FEV1占预计值百分比、FEV1/FVC、PaCO2、CRP 进行分析。②依次剔除不同的研究对剩下的研究重新进行分析。结果与之前不存在显著差异，显示本次研究结果相对稳定，具有参考价值。

图8 纳入文献的偏倚性分析

2.7 偏倚分析

通过基于12项研究[13-24]的临床有效率绘制出的漏斗图可以很直观的看出图表左下区域数量偏少，表明存在部分的发表偏倚；有4项研究位置偏下，说明该研究所纳入样本量偏小。有一项研究位于于95%的可信区间外，说明所纳入的研究存在一定异质性（图8）。

3 讨论

3.1 AECOPD中西医认识

AECOPD 是指在疾病过程中患者短期内咳嗽、咳痰气短或（和）喘息加重。作为进行性加重疾病，目前对AECOPD 患者临床上通常采用综合治疗手段，主要包括控制性氧疗、保持气道通畅、支气管舒张剂、抗生素、糖皮质激素、抗凝治疗、辅助通气治疗及纠正水电解质平衡和并发症预防与处理等[25]，而由此引起的肠道功能失调、真菌感染、消化道出血等不良反应及相关并发症尤为棘手[26]。

“咳而上气，此为肺胀，其人喘，目如脱状”（《金匮要略》）。肺胀之由，主于肺、根于肾、系于脾。肺主于气，邪气乘则气不利，壅滞于内久则成肺气不利。宣降失调则脾气不和，痰湿内盛，上泛于肺，下及于肾，以此气滞痰盛，痰气搏结于内，上气不降，下气不纳，则喘息、咳嗽。二陈汤源于《太平惠民和剂局方》，功专“治痰饮为患”，健脾化中焦湿，和中以利肺脾气。二陈汤以陈皮理中焦气滞，法夏燥肺脾湿痰，茯苓健脾、甘草和胃，以乌梅敛肺中气阴、制半夏之温燥，生姜则散邪于表。三子养亲汤以苏子上入于肺以宣邪于表，莱菔子中入脾以调运中焦，介子下入于肾乃降气纳息，《证治汇补》曰：“又有气散而胀者，宜补肺，气逆而胀者，宜降气”。

我们前期研究结果表明，以二陈汤加味的中药治疗联合舒利迭吸入治疗COPD 有效率达95%，在降低症状积分、改善肺功能方面明显优于对照组[27]，且对老年急性支气管炎、支气管扩张合并感染、慢性支气管急性发作，甚至新型冠状病毒肺炎等疾病具有确切的疗效[28-31]，运用中西医结合是治疗AECOPD 安全、有效、必然的选择[32]。

3.2 研究结果分析

①文献质量：除钟健[23]使用单盲法外，其余11 项研究[13-22,24]均未涉及盲法。有5 项研究[15,19,20,22,24]未明确随机方法，12项研究[13-24]均未明确分配隐藏，由于部分研究在研究设计上存在随机方法不明确、盲法使用过少、无分配隐藏等缺陷导致文献偏低，影响治疗结局的判断。后期的研究需更加注重研究设计的严谨性、科学性。②Meta 分析结果：在临床有效率方面，12 项研究之间不存在异质性，合并的效应量RR= 1.20，95%CI[1.14，1.26]，差异显著（P＜ 0.00001），说明二陈汤合三子养亲汤单用或联合常规治疗是常规治疗疗效的1.2 倍，综合疗效明显优于对照组。进一步证实了二陈汤合三子养亲汤在治疗AECOPD 疗效上的确切性。在肺功能和炎症因子方面，二陈汤合三子养亲汤能明显改善EV1 占预计值百分比、FEV1/FVC、MVV 肺功能指标以及降低WBC、N%、CRP 炎症因子水平，且差异具有统计学意义（P＜0.05），这与刘凯[33]的相关研究结果一致。血气分析方面，二陈汤合三子养亲汤能显著提高血氧分压，其合并效应量为MD=2.86，95%CI[1.27，4.44]，且差异明显（P＜ 0.01），而在降低二氧化碳分压上的差异不具有统计意义（P= 0.18），未来的研究通过临床病例及动物实验可进一步探讨二陈汤合三子养亲汤对二氧化碳分压上的影响。

3.3 研究局限性

①本次研究所纳入12篇文献均为中文文献，未检索到国外相关研究报道。②12 项研究[13-24]未提及脱落、剔除病例，有 1 项研究[15]样本量仅为 44 例，有 2 项研究[14,22]治疗周期仅为1 周，有2 项研究[22,24]仅纳入21项观察指标。因此后期的研究中对于样本量纳入、研究周期、观察指标的设定以及脱落、剔除病例的说明需进一步进行规范。③12项研究[13-24]均未涉及到相关阴性结果的报道。

综上所述，二陈汤合三子养亲汤单用或联合常规治疗能有效提高临床有效率、改善患者肺功能、增加血氧含量、降低炎症反应。冀后期开展大样本、多中心、随机对照、盲法试验，制定规范、统一评价标准，为二陈汤合三子养亲汤治疗AECOPD 的有效性及安全性提供更加有力的依据。