基于真实世界中刺五加注射液应用于心血管病的复杂网络分析＊

秦腾腾，张 平，刘 峘 ，王连心，庄鋆妮

（1. 中国中医科学院中医临床基础医学研究所 北京 100700；2. 中国中医科学院望京医院 北京 100102；3. 中国人民大学统计学院 北京 100872）

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）主要包含心脏病和血管病，以心脏病最为多见，又称循环系统疾病。临床特征有发病率高、复发率高、死亡率高及并发症多等，常因高血压、动脉粥样硬化、血液粘稠、心绞痛、心律失常等导致心脏、大脑及全身组织出现的缺血性或者出血性疾病[1]，对患者身体健康有极大的威胁。社会不断进步的同时，人口老龄化及城镇化进程也在加速，居民的生活方式发生巨大的改变，大量研究表明CVD 在中老年人群中患病率极高，并且在中国的患病率和死亡率仍处于上升阶段。推算心血管病现患人数2.9 亿，其中高血压2.45 亿，冠心病1100 万，肺原性心脏病500 万，风湿性心脏病250 万，脑卒中1300 万，心力衰竭450 万，先天性心脏病200万；心血管病死亡率高于肿瘤及其他疾病居于首位，占居民疾病死亡构成的40%以上[2]。因此，有效的治疗和缓解症状成为临床中的重点。

本文基于HIS 数据库对2595 例使用刺五加注射液治疗的心血管病好转治愈患者采用复杂网络方法寻找临床治疗中的核心药物组合，为临床核心用药方案提供依据和参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

研究数据来自中国中医科学院中医临床基础医学研究所构建的HIS 数据库中使用刺五加注射液的5904 例心血管疾病患者，最终筛选出出院结局为“好转”和“治愈”的心血管病患者纳入研究，共2595例。

1.2 分析内容

研究基于患者的一般信息、诊断信息、入院医嘱等，对筛选出的使用刺五加注射液治疗心血管病“好转”和“治愈”患者的核心联用药品的情况进行分析。

1.3 数据标准化

为便于分析和整理，研究者对来源于不同医院的数据进行了规范化处理。参照西医《诊断学》第7版对西医诊断信息、医嘱信息进行规范化；对数据库西药药品采用ATC 编码，中药采用《基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》名称编码进行标准化处理，将数据库中药品名称转化为通用名称后合并相同项。

1.4 联合用药界定原则

①不纳入溶媒信息进行分析；②不纳入维生素类信息进行分析；③不纳入胰岛素与葡萄糖或葡萄糖氯化钠注射液的合用时的信息进行分析；④肝素仅纳入静脉滴注、静脉注射、皮下注射或泵入的信息进行分析；⑤联合药物使用时间应控制在刺五加注射液使用时间之内。

1.5 统计分析

应用SAS 9.3 统计软件对患者一般信息、西医诊断信息、医嘱记录信息，基于频数与率的进行描述性分析；采用标准化后的数据对联合用药进行分析，对与刺五加注射液联合用药的药物品种进行频次统计；采用复杂网络分析方法可观察到各子网络间的相互关系与不同药物间的组合关系从而发现核心用药[3]。

2 结果

2.1 联合用药情况

刺五加注射液在临床上治疗心血管疾病时联合使用中西药品种很多，包括123 种西药和159 种中药，本次主要将出院结果为“好转”和“治愈”的患者纳入研究，共2595 例，用药总数为282 种；其中又将用药次数高于20 的药物纳入研究，共105 种。从核心联用中西药用药次数统计中可以看出，单硝酸异山梨酯使用次数最多；中药品种数少于西药品种（表1）。这105种药物按药理作用可分为19类（表2）。

2.2 复杂网络分析

本研究采用的Tabu 搜索算法是1 种全局性邻域搜索算法，此算法将构成网络的所有节点集合中的1个使节点的截面组内方差和最小的节点子集分为1组。Tabu 搜索算法依据上述原则将整体网络划分为不同的子网络（子结构），并计算出元素密度的对称矩阵，此元素表示各子网络对应节点的密度取值；规定密度矩阵中大于整体网络密度取值的元素为1，小于整体网络密度取值的元素为0，以整体网络为参照，因此密度矩阵转换为子网络间的二值关系矩阵（不同子网络间存在关系为1，不同子网络间不存在关系为0）；不同子网络（子结构）间的关系可利用矩阵法或社群图体现出来。

此算法的优势是通过人为设置分类数以保证多样化的有效搜索，从而避免因划分环节的节点分配不平衡、子集划分不充分等导致系统误差问题，最终实现全局优化。

2.2.1 核心联用药物

根据Tabu 搜索算法，将表1 中105 种中西药物构成的网络划分为28 个子结构，称为28 个中西药子群；每个子结构中的中西药物联用情况可由整体网络密度、子网络密度矩阵和关系矩阵所构成的28个子结构间的关系得到；子网展开情况见图1。

图1 展示了子结构间的2 种状态：孤立和关系，孤立状态表示基于此次研究数据，对应药物组合没有与其他子结构间进行联合用药，或几率很小；而关系状态显示了不同子结构之间更为广泛的联系。经计算，整体网络中编号为2，3，6-12，14，16-20，25，26，28 的共17 个子群间存在结构关系，分别为：表1 中药物48，49，74间的关系，药物1，6，8，9，10，11，12间的关系，药物4，18，20，28 间的关系，药物32，68，83 间的关系，药物27，39，54 间的关系，药物55，60 间的关系，药物76间的关系，药物31，56，57，61间的关系，药物23，29，34间的关系，药物15，16，17，19，25，35，40，47间的关系，药物66，79 间的关系，药物37，38，41，43 间的关系，药物62，82 间的关系，药物13，21，44，45，50，51，52 间的关系，药物53，58，64间的关系，药物24，33，59，65，70，71 间的关系，药物7，14，22，36，42，46 间的关系，以及药物2，3，5，26，30间的关系。其余编号的子结构呈孤立状态，与其他子结构间没有联系。通过对核心联用子网展开图的分析，作者发现图1 呈现的结构关系反映了不同子结构间以及不同子结构内的药物之间存在一定的联系。通过对这种关系的深入分析，可以为临床实际中的联合用药以及研发用药提供支持和借鉴。

表1 “治愈”“好转”患者核心联用药物频次分析

表2 “治愈”“好转”患者核心联用药物药理作用

可见，临床中经常使用的刺五加治疗心血管疾病中优效人群中优效的治疗方案为：单硝酸异山梨酯+氯化钾+ 肝素类+ 氨氯地平+ 地西泮+ 氯吡格雷+速效救心丸；美托洛尔+硝酸异山梨酯+辛伐他汀+贝那普利+尼莫地平；硝酸甘油+复方丹参滴丸+利多卡因+银杏叶口服制剂；桂哌齐特+阿伐他汀+丹红注射液+去乙酰毛花苷+缬沙坦+曲美他嗪。

2.2.2 核心联用西药

图1 核心联用药物子网展开图

出院结果为“好转”和“治愈”的患者共用西药123种，本研究纳入次数大于20 的核心联用西药共59 种，其中用药次数最多的是单硝酸异山梨酯（表3）；核心联用西药药理（表4）；根据整体网络密度和子网络密度矩阵、关系矩阵，经分析将表3 中的59 种核心联用西药划分为12 个子结构，称为12 个西药子群；子网展开情况见图2。

经计算，编号1，3，4，7，9，10，11，12的子结构间存在较为密切的结构关系，其中编号9 的子结构与其他子结构间的关系最为紧密，分别为：表3中药物5，7，8，20，33 间的关系；表 3 中药物 13，23，28，38 间的关系；表 3 种药物 4，6，12，14，19，34 间的关系；药物 3，15，21，30间的关系；药物2，18间的关系；表3中药物1，9，10，11，16，17，22，24，42间的关系；药物29，39，44间的关系；药物25，26，27，31，32，35，46，49，50 间的关系。其余编号的子结构呈孤立状态，仅在子结构内部有联系，与其他子结构没有关系。尤其，药物25，26，27，31，32，35，46，49，50 间内部有密切的联系，药物1，9，10，11，16，17，22，24，42 间内部和与其他子结构间的联系最多。这说明2个子结构所包含的药物依然与其他子结构中的药物存在联系。这种结构关系反映了不同子结构间以及不同子结构内的药物间存在一定的联系。这也从侧面证实了美托洛尔+利多卡因；阿伐他汀+氟桂利嗪+卡维地洛+普罗帕酮；法舒地尔+替米沙坦+蚓激酶+美西律；辛伐他汀+桂哌齐特+肝素类+贝那普利+曲美他嗪；硝酸异山梨酯+前列地尔+厄贝沙坦+缬沙坦；单硝酸异山梨酯+氨氯地平+ 地西泮+ 氯吡格雷+ 福辛普利+ 卡托普利+尼莫地平+ 去乙酰毛花苷+ 赖氨匹林等治疗方案在临床中的联用情况。经过对核心联用西药子群的分析，作者发现临床中在治疗心血管疾病时，刺五加注射液经常与抗高血压药、抗血栓药、抗心律失常药、调血脂药、血管扩张药及抗心绞痛药联合使用，且有较理想的临床效果。

表3 “治愈”“好转”患者核心联用西药频次分析

2.2.3 核心联用中药

出院结果为“好转”和“治愈”的患者共用中药159种，本研究纳入次数大于20 的核心联用中药共43 种，其中用药次数最多的速效救心丸（表5）；核心联用中药药理（表6）；根据整体网络密度和子网络密度矩阵、关系矩阵，经分析，将表5 中的43 种核心联用中药划分为13 个子结构，称为13 个中药子群；子网展开情况见图3。

表4 “好转”“治愈”患者核心西药药理

经计算，编号1-5，7，9，10，11，13的子结构间存在较为密切的结构关系，其中编号10的子结构与其他子结构间的关系最为紧密，分别为：表5 中药物31，39 间的关系；表 5 中药物 19，26，29 间的关系；药物 3，13，17，21，22 间的关系；药物5，6，8，11，12，20，23 间的关系；药物1，2，7，9 间的关系；药物10，34 间的关系；药物16，30 间的关系。其余编号的子结构呈孤立状态，仅在子结构内部有联系，与其他子结构没有关系。经过对比，与其他子结构联系最多的治疗方案分别是生脉饮+ 香丹注射液+ 诺迪康胶囊+ 安神补脑液和生脉注射液+ 丹参注射液+ 注射用灯盏花素+ 通心络胶囊+稳心颗粒+血府逐瘀胶囊+参松养心胶囊，这说明2个子结构所包含的药物仍然与其他子结构中的药物有联系。

可见，刺五加注射液治疗心血管疾病时，常与抗心绞痛药、抗心律失常药、心血管扩张药、抗血栓药、调血脂药、抗高血压药、精神类药物、抗偏头痛药、利尿药、抗心功能不全药等西药联用；常与祛瘀剂、扶正剂、安神剂、理气剂、温里剂等中药联用，临床效果显著，与常见的临床治疗方案相一致。

3 讨论

图2 核心联用西药子网展开图

临床医疗的真实记录都存储于医院的医疗电子数据库（hospital information system，HIS）中，HIS 数据库具有信息量大、数据真实可靠、较符合临床中实际复杂情况等特点，适用于真实世界研究。利用近年来的研究热点复杂网络数据分析，可以更为直观的挖掘与分析藏在复杂关系背后的规律和核心要素，以此更适合临床实践中复杂的情况。本次研究借由复杂网络分析刺五加注射液治疗心血管病患者与中西药联用后的核心用药关系，为临床中治疗心血管病患者的合理用药提供了依据。

3.1 心血管疾病临床治疗方法

临床上常见心血管疾病（CVD）主要为：高血压、冠心病、心绞痛、高脂血症、心律失常、急性心肌缺血等，治疗上常用对症论治、去除或缓解病因等方法，西医常用的治疗措施有药物治疗、介入治疗、手术治疗。相关研究表明[4]，介入治疗和手术治疗都会给患者带来二次伤害，除了费用高甚至还有严重的并发症，即使采用后两种治疗方法，后期仍需长期药物维持。所以，西医治疗上最常见的还是药物治疗，主要以防治血凝药和扩张血管药配合降血脂的药物共同治疗。中医学将心血管疾病归于心系疾病，主要有“眩晕”“胸痹”“心悸”“真心痛”等。治疗心血管疾病时，治疗思路主要有三：一是标本兼治，二是整体论治，三是辨证论治[5]。临床上，多采用益气活血、化瘀通络、温阳利水等补虚泻实的治法。

而在临床实践中发现，虽然使用西药可以在一定程度上缓解疾病，但并不能从根本上解决问题，且长时间服用西药还会带来一定的副作用[6]。相关临床研究已经证明，中药对于心血管疾病的治疗在抗氧化、改善微循环、扩张冠脉等具有良好的效果[7]。但在处理某些急症时，中医复杂的辨证论治体系又有可能影响病情的进展。温翠平[8]的研究已经证明，阿托伐他汀药物与小柴胡汤联合治疗后，观察组的动脉内膜中层厚度和斑块面积的状况较之于对照组有明显的改善。王笑梅[9]等的临床观察发现，使用西药与中药瘀毒清联合治疗充血性心力衰竭时，能够有效的改善患者呼吸困难和肺部啰音。樊小平[10]的临床观察发现，使用了安神定志丸与氟西汀胶囊联合治疗心血管疾病伴焦虑症患者试验组的焦虑评分明显低于对照组。多种中西医结合治疗的方法已在临床上看到显著疗效，这也为本次研究提供了大量的借鉴之处。

表5 “治愈”“好转”患者核心联用中药频次分析

3.2 刺五加注射液治疗心血管疾病的药理研究

刺五加注射液是由刺五加的茎叶提取精制而成的棕红色灭菌溶液，其基本成分包括丁香苷、榛皮酊和金丝苷等皂苷、多糖和黄酮等[11]。刺五加又名五加参，是五加科植物，刺五加（Radix et Caulis Acanthopanacis Senticosi）的干燥根及根茎、树皮，叶、茎、果实亦可作为药用。该药性温，味辛、微苦，无毒，入脾肾心经[12]，具有平补肝肾，扶正固本，益精壮骨，益智安神的功效。刺五加主要化学成分为苷类，刺五加总苷是其生物活性成分之一，现已分离出8种刺五加苷（A、B、B1、C、D、E、F、G）[13]。现代药理表明该药有扩张血管、增加心脏（尤其是冠脉）血流量、降低血液粘稠度、清除氧自由基、减少组织耗氧量、增强机体的适应性和耐受性，具有抗应激、抗疲劳、抗炎的功效，有助于心血管疾病患者组织的修复、镇静、改善睡眠、增加食欲等[14]，临床上刺五加注射液主要用于治疗冠心病、心绞痛、心律失常、缺血性脑血管病等。

于大海在刺五加总皂苷对大鼠心肌缺血性再灌注的保护作用及机制研究中，发现刺五加总皂苷对冠状血管有直接扩张的作用[15]。刘燕[16]也在相关研究中提到，刺五加注射液对缺血性心血管病有显著疗效，其不仅能显著减少心绞痛的发作次数，缓解疼痛，还能改善胸闷、心悸、头晕等相关伴随症状，改善临床中多种客观指标。王梅等[17]在临床观察对比中发现，刺五加注射液治疗脑血栓114 例有效率达88.5%，其机理在于能有效的增加脑部血流量，降低血液粘稠度，同时还能预防动脉硬化和脑血栓的形成。

表6 “好转”“治愈”患者核心中药药理

3.3 刺五加注射液治疗心血管疾病的复杂网络分析

心血管疾病属于中医心系疾病范畴，主要分型有阴虚火旺型、气滞痰凝型、肝气郁结型、心脾两虚型。本研究以大数据为底结合复杂网络分析挖掘刺五加注射液治疗心血管疾病优效人群中核心联用药物的特点和动态联系，为临床中优化治疗方案的选择提供参考。

本研究中，刺五加注射液治疗心血管疾病临床中优效人群的联合用药主要涉及西药的抗心绞痛药、抗心律失常药、心血管扩张药、抗血栓药、调血脂药、抗高血压药、精神类药物、抗偏头痛药、利尿药、抗心功能不全药、解热镇痛药，其中，用药次数最多的是单硝酸异山梨酯，主要作用为扩张周围静脉，分担心血管压力从而降低舒张期冠脉血流阻力以及左心室舒张末压。据相关研究表明，单硝酸异山梨酯的病理机制为其能释放氧化氮，而氧化氮可以激活鸟苷酸环化酶，被激活的鸟苷酸环化酶促进平滑肌细胞中环鸟苷酸增加，进而松弛平滑肌、增加冠脉血液的灌注、扩张外周动静脉、改善心肌损伤[18]。多项临床研究[19-22]已经表明，单硝酸异山梨酯联合他药治疗心血管疾病时均有良好的临床效果，并能改善相应的症状及减少患者的痛苦。中药主要有祛瘀剂、扶正剂、安神剂、理气剂、温里剂、治风剂、抗肿瘤剂，其中，用药次数最多的是速效救心丸。其主要成分是川芎和冰片，川芎辛温，入血分，性善走散，走而不守，被称为“血中之气药”；冰片芳香温通，性善走窜，可辅助川芎发挥药效[23]；两药合用可行气活血、祛瘀止痛，对于气滞血瘀型冠心病患者疗效明显。

图3 核心联用中药子网展开图

在优效人群核心联用药物的子群中，“单硝酸异山梨酯+氯化钾+肝素类+氨氯地平+地西泮+氯吡格雷+ 速效救心丸”与其他子结构间的联系最多，其中联用的药物也基本与冠心病心绞痛合理用药指南[24]相符，单硝酸异山梨酯扩张血管，氯化钾补充电解质，氨氯地平降血压，地西泮抗焦虑，氯吡格雷和肝素类抗凝血，速效救心丸祛瘀活血；从药理作用上来看，有对症治疗基础病类的降压药，抗凝药和抗血小板制剂可以预防血栓的形成，血管扩张药可改善心肌损伤，而抗焦虑药则可缓解患者紧张情绪及失眠的状况。结合本次研究结果，刺五加注射液治疗心血管疾病时常联合抗心绞痛药、抗心律失常药、心血管扩张药以及中药的祛瘀剂在优效人群中取得良好的治疗效果，同时也符合指南的用药方案，值得临床实际中的推广和应用。

3.4 局限性

本次研究是回顾性研究，数据来自19 家医院的HIS数据库，拥有详细的临床用药信息，海量真实的多维度的样本[25]。但鉴于HIS 数据库实际为医疗实践服务，并非为临床科研设计之用，再加上在复杂的医疗实践中数据的缺失、重复以及信息的偏倚等因素的存在，难免得到有限的结果。本研究虽为临床联合用药提供参考，但仍需根据临床实际情况及前瞻性研究加以完善，进一步研究以上联合用药方案的效果。