融合“通路-靶点-活性成分”探讨藿朴夏苓汤治疗新冠肺炎炎症风暴的网络药理学机制与初证＊

赵凰宏，詹向红，马 振，关东升，韩冠先，杨 柳，雷励飞，曹钰珂

（1. 山东中医药大学中医学院 济南 250355；2. 河南中医药大学基础医学院 郑州 450000；3. 山东中医药大学中医文献与文化研究院 济南 250355；4. 河南省中医院 郑州 450000；5. 洛阳市中医院 洛阳 471000）

新型冠状病毒肺炎（2019-nCoV），简称新冠肺炎，于2019 年12 月在武汉被首次报道,之后200 多个国家相继发现确诊病例，截至到2020年4月4日，世界累计报告的确诊病例超过1195969 例，死亡人数大于64445，其传播力之强、致死率之高引发了全世界的关注。根据现有的临床研究，发热、咳嗽、疲劳、呼吸急促和胸部CT 异常是该病的常见症状，但是部分患者在感染病毒的中后期会因免疫细胞、细胞因子、趋化因子等急剧增多而引发炎症风暴，可在短时间内造成组织水肿、高热、充血或损伤，进一步导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS）及多器官功能衰竭等危重症，甚至导致死亡[1,2]。目前根据中国国家统计局的数据，2019-nCoV 的病死率约为4%。因此，亟需寻求治疗新冠肺炎炎症风暴思路和方法。

中医将该病归于“湿毒疫”范畴，并结合重症肺炎的高热喘促、谵语神昏、恶心不食、发斑吐血等热证病理表现，认为湿热证为新冠肺炎炎症风暴期的主要证型。藿朴夏苓汤始载于《医原·湿气论》，全方苦温与辛温相配、化湿、利湿、燥湿并用，注重调肺并兼顾它脏。故根据叶天士“湿去热孤”的理念，该方可作为治疗“湿热证”的有效方剂[3]。现代药理研究证实，藿朴夏苓汤能够通过抑制TNF-α、IL-6 等炎症因子显示出良好的抗炎、调节免疫效果[4,5]，而根据最新的文献报道TNF-α、IL-6 等可能是参与此次新冠肺炎炎症风暴的关键环节[6-7]。此外，近年来临床研究结果显示，藿朴夏苓汤除了治疗治疗胃炎、急性眼结膜炎[8]、乙型脑炎[9]等炎症疾病外，也被广泛用于感冒[10]、肺部感染[11]、咳嗽[11]、间质性肺病[12]等肺系疾病得治疗，在改善炎症风暴期常见的高热[9]、谵语神昏[9]、水肿[3]、呕吐不食[13]等症状以及皮肤红肿、发疹的病变[14]方面疗效确切。自疫情暴发以来，上海、河南、广东、四川、甘肃等地将藿朴夏苓汤用于新冠肺炎的治疗，并取得了良好的效果[15,16]。

网络药理学是在生物信息学、计算生物学及高通量组学等多学科融合的基础上，通过构建“网络靶标”[17-18]，直观的揭示中药成分、靶点、疾病之间复杂的生物学关系[19]，促进了中药研究从“单一靶标、单一药物”向“网络靶标、多成分药物”模式的转变[20]，这不仅为中医学从基于经验的医学转变为基于证据的医学提供新的途径，也为当前的药效物质、作用机制探查以及方剂配伍规律改进等药物研究提供了策略[21,22]。因此，本研究旨在通过网络药理学和分子对接技术对藿朴夏苓汤治疗新冠肺炎炎症风暴的潜在关键靶点和主要化合物成分进行探寻，并阐述其作用机制，为拓展中医药防治2019-nCoV以及新药开发提供思路和指导。

1 材料与方法

1.1 藿朴夏苓汤的四气五味与药物归经

历代有关藿朴夏苓汤的出处、组成等问题颇有争议，本研究通过“中国知网”、“万方”等数据库检索到2001年以来有关藿朴夏苓汤的157篇参考文献，其中，有88 篇认为该方出自《医原·湿气论》，占比高达56.1%，然后依次是《感证揖要》《湿温时疫治疗法》《重订广温热论》等，这与近现代的研究成果相似[14]。故根据《医原·湿气论》“湿气弥漫，本无形质，宜用体轻而味辛淡者治之，辛如杏仁、蔻仁、半夏、厚朴、藿梗，淡如薏苡仁、通草、茯苓、猪苓、泽泻之类”的记载，将该方涉及的10味药物按照《中华药典》进行药名校正（校正后：广藿香、厚朴、半夏、茯苓、苦杏仁、薏苡仁、豆蔻、猪苓、通草、泽泻），然后从《中药大辞典》中获取藿朴夏苓汤各味药的药性与归经，并通过网络图展现。

1.2 藿朴夏苓汤有效成分筛选及“药物组成-活性成分-对应靶点”网络构建

中药饮片须通过吸收、分布、生物转化、储存以及排泄等一系列的ADME 过程才能对靶器官和组织发挥作用，口服生物利用度（OB）、类药性（DL）、药物半衰期（HL）和药物对小肠细胞的穿透性（Caco-2）等是中药成分ADME 的可靠检测指标[23]。本研究通过TCMSP 数据库进行藿朴夏苓汤药物成分查询，并按照OB ≥ 30%、DL ≥ 0.18、Caco-2 ≥ -0.4 以及 HL ≥ 4 h 为标准进行筛选[24]，获取该复方的有效化合物成分，对于未检索到的中药，则通过BATMAN-TCM、TCMID 进行补充，并按照上述标准纳入。然后在Uniprot 数据库中，将所有有效化合物成分中涉及与人相关靶点蛋白的官方名称检索出来，并将靶蛋白、相应的效化合物成分以及药物组成输入Cytoscape 3.7.1，构建“药物组成-活性成分-对应靶点”网络。

1.3 藿朴夏苓汤“关键靶标-器官组织”网络构建

利用STRING 平台获得藿朴夏苓汤靶蛋白的相互作用文件，借助Cytoscape3.7.1 中的CytoNCN 插件进行网络拓扑分析，筛选出关键靶标，并通过BioGPS 数据库查询，获取关键靶标的脏器组织分布，构建“关键靶标-器官组织”网络。

1.4 新冠肺炎炎症风暴靶蛋白获取及“药物-疾病”靶标的PPI网络构建

利用在线数据平台GeneCards 收集与“novel coronavirus pneumonia”、“inflammatory storm”相关的靶点蛋白，获取二者的靶点交集基因—新冠肺炎炎症风暴的靶蛋白。然后将获得的交集蛋白与1.2 得到的藿朴夏苓汤的靶基因再次取交集，得到藿朴夏苓汤干预新冠肺炎免疫炎症的“药物-疾病”基因。将得到的“药物-疾病”基因输入STRING，获取基因相互作用PPI网络图。

1.5 GO富集分析与KEGG通路分析

运用 R3.6.2 的 BiocManager、DOSE、ClusterProfiler、Enrichplot 等插件对1.4 得到的“药物-疾病”基因进行GO 富集和 KEGG 通路分析，并以P＜ 0.05 作为筛选条件。

1.6 构建藿朴夏苓汤治疗新冠肺炎炎症风暴的“通路-靶点-活性成分”网络

将富集到的藿朴夏苓汤治疗新冠肺炎炎症风暴的KEGG 通路及涉及的关键基因、有效化合物成分一并输入Cytoscape3.7.1 软件，构建“通路-靶点-活性成分”网络。

1.7 运用分子对接对1.6得到的主要有效成分进行初步验证

从PDB 数据下载血管紧张素转化酶（ACE2：1R42）、2019-nCoV spike glycoprotein（PDB:6VSB）的3D 结构*PDB 格式。运用 ChemOffice 软件、PyMOL 软件、Auto Dock 软件完成化合物3D 结构转化、化合物及靶蛋白格式转换、配体（NAG）提取与格式转换、蛋白质进行去水、加氢等预处理操作。然后运用Vina 进行对接，获取藿朴夏苓汤主要有效成分治疗新冠肺炎炎症风暴的证据支持。

2 结果

2.1 构建藿朴夏苓汤复方药性与归经网络图

性味归经是中药理论的核心内容,四气五味乃“药之本”，脏腑归经为“药之用”，在此基础上形成了中药复方的君、臣、佐、使的配伍原则，即通过药性之四气五味纠正机体阴阳失衡状态，借助药物归经发挥其对特有脏腑的靶向治疗作用，形成整体联动性、靶向性的调节机制。中医认为湿为阴邪，热为阳邪，湿热互结，如油入面，两者难解难分，故治疗湿热之病当以分解湿热为宜，使湿去热孤，热势自愈。从该复方各味药的药性统计结果来看（图1），五味涉及苦、甘、辛、淡；四气以寒、凉、温、平为主，即本方借助药性将祛湿解热寓于枢转气机升降之中，苦温燥湿以启脾阳、合辛香温散以醒运湿浊，甘淡微寒则能渗湿以通阳，配以甘味之和缓，使苦辛之味并行而不悖、温凉之气相反而继相承，从而达到气通则湿散、气行则湿化、气畅则湿除的目的。从归经来看（图1），主要涉及肺、脾、胃等脏腑,并与心、肾、大肠、三焦、膀胱等多个脏腑关系密切，表明人体“水精四布，五经并行”的津液有序代谢环境是由多脏腑共同参与完成的，其中“肺主治节”和“脾主运化”的调节作用最为突出。

图1 藿朴夏苓汤的药物药性和归经网络图（参照《中药大辞典》）

2.2 构建藿朴夏苓汤的“药物组成-活性成分-对应靶点”网络

TCMSP[25]、BATMAN-TCM[26]和 TCMID[27]数据库等均是基于国内外多个数据库间的共享资源（包括动物实验、细胞实验、临床试验等）来预测中药分子药理机制的1 个重要且常用工具，在筛选多个中药及相关成分靶点或疾病通路等信息方面具有一定的可靠性（表1）。本研究按照OB ≥ 30%、DL ≥ 0.18、Caco-2 ≥ -0.4、HL ≥4 h 的ADME 主要标准，共检索出藿朴夏苓汤的有效化合物成分共53个（图2），包括半夏9个，豆蔻10个，茯苓 5 个，广藿香 6 个，厚朴 1 个，苦杏仁 10 个，通草 2 个，薏苡仁 6 个，泽泻 7 个，猪苓 7 个。其中，植物甾醇（Stigmastero）为半夏、苦杏仁、薏苡仁所共有，豆甾醇（Sitosterol）为苦杏仁、通草、薏苡仁、泽泻所共有,槲皮素（Quercetin）为豆蔻、广藿香所共有，（E）-11-二十烯酸（Gondoic acid）为半夏、苦杏仁所共有，麦角甾--7,22E-二烯-3-酮（Ergosta-7，22E-dien-3beta-ol）为猪苓和茯苓所共有成分，化合物CLR为苦杏仁和薏苡仁的共有成分，啤酒甾醇(Cerevisterol）为茯苓和猪苓的共有成分，体现了中药复方多成分的协同治疗作用。通过Uniprot 数据库，共检索出与上述53 个有效成分对应的210个靶基因，通过统计我们发现，这些有效化合物成分和靶基因共发生606 个相互作用关系，即每个化合物成分平均作用11.4 个靶基因，每个靶基因平均联系2.88 个化合物，体现了中医药治疗疾病多成分、多靶点的作用机制。

表1 藿朴夏苓汤“有效成分—靶点”信息表

续表

续表

续表

2.3 构建藿朴夏苓汤“关键靶标-器官组织”网络

将藿朴夏苓汤作用的靶点蛋白输入STRING，物种限定为“Homo sapiens”，探寻靶基因相互间的作用关系。除去TDRD7、DCAF5、DIO1、LYZL1等游离基因后，将STRING 生成的靶标相互作用文件通过Cytoscape3.7.1 中的CytoNCN 插件进行网络拓扑分析，发现有79 个基因满足度（Degree，DC）、接近中心度（Betweeness，BC）、介度中心度（Closeness，CC）等拓扑参数值大于中位数（参考值：degree=26，betweeness=75.063，closeness=0.5），这些基因可能是藿朴夏苓汤发挥药效的关键靶点[28]（表1）。BioGPS 是一个聚集分布式基因注释资源的中心基因入口，是当前研究者常用于基因信息表达的可靠定位工具[29]。现将上述获得关键基因导入导入BioGPS，以获取每个基因表达最多的前6 个器官组织。然后将结果输入Cytoscape 3.7.1 构建“关键靶点-器官组织”网络图，并参照Degree 值设定器官组织图形大小，即器官组织图形越大则涉及表达的关键基因数量就越多。由图可见，藿朴夏苓汤主要通过作用肺脏、心脏、胰脏、支气管上皮细胞、心肌细胞、肝脏等脏器的关键基因发挥治疗作用，这与前面通过药物归经获得的藿朴夏苓汤“整体观念”指导下多脏腑调控防治疾病的结论相符。此外，值得注意的是，BioGPS 关键基因信息定位虽未涉及脾脏，但却在与脾脏密切相关的CD33+Myeloid、CD34+、CD14+Monocytes、CD56+NKCells 等免疫细胞中高频表达，这不仅从免疫角度验证了该复方“调脾”作用下“培土生金”治疗新冠肺炎的理念，更重要的是表明了藿朴夏苓汤参与免疫调节的重要作用，从而为治疗炎症风暴可行性提供生物学证据。

图2 藿朴夏苓汤的“药物-有效成分-靶点”网络

图3 藿朴夏苓汤“关键靶标-器官组织”网络

图4 “藿朴夏苓汤-新冠肺炎-炎症风暴”韦恩图 图5 藿朴夏苓汤治疗新冠肺炎炎症风暴的靶蛋白PPI网络

2.4 构建藿朴夏苓汤治疗新冠肺炎炎症风暴的靶蛋白PPI网络

通 过 GeneCards 收 集 与“novel coronavirus pneumonia”“inflammatory storm”相关的 259 个、251 个靶点蛋白，将二者取交集得到50 个靶点，然后将交集靶点与藿朴夏苓汤的关键基因再次取交集，得到该复方治疗新冠肺炎炎症风暴的基因14个。将得到的“药物-疾病”基因输入STING，限定物种为“Homo sapiens”，得到藿朴夏苓汤治疗新冠肺炎炎症风暴14个靶基因相互间的作用关系文件，然后输入Cytoscape3.7.1，使其可视化，如图5 所示，该网络共有有14个节点、51条边。

2.5 GO富集分析和KEGG通路分析

将 2.4 得到的“药物-疾病”基因，按照P＜ 0.05 筛选条件，GO 功能富集到938 个条目(暂无富集到细胞组成部分)，包括细胞对脂多糖的反应、细胞对细菌起源分子的反应、白细胞与细胞粘附的正调控、炎症反应的正调控、单核细胞趋化性等908 条生物过程以及细胞因子活性、细胞因子受体结合、受体配体活性、蛋白质丝氨酸、苏氨酸激酶活性、趋化因子活性等30 条分子功能。KEGG 通路分析富集到130 条通路，主要有糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、人巨细胞病毒感染、甲型流感、IL-17 信号通路、炎性肠病（IBD）、PI3K-Akt 信号通路、Th17 细胞分化、非小细胞肺癌、细胞因子与细胞因子受体的相互作用等通路关系密切。现按照P值选取与藿朴夏苓汤药物成分作用靶点最为密切的 GO 富集分析（BP、MF 各 20 条）和KEGG通路结果（20条），并使其可视化（图6、图7）。

2.6 构建藿朴夏苓汤治疗新冠肺炎炎症风暴的“通路-靶点-活性成分”网络

按照P值从小到大的顺序，从富集到的藿朴夏苓汤治疗新冠肺炎炎症风暴的KEGG 通路中选取前20条，并将其与涉及的关键基因、有效化合物成分一并输入Cytoscape3.7.1软件，构建“通路-靶点-活性成分”网络（图5）。所有通路、靶标、成分的图形大小参照Degree 值设置，即图形越大则在网络中的地位越重要。因此，Quercetin、Luteolin、Irisolidone 以及 RELA、CALM1、IL6、IL1B 等可能是藿朴夏苓汤治疗新冠肺炎炎症风暴的核心成分与靶标。

2.7 藿朴夏苓汤活性化合物成分治疗新冠肺炎炎症风暴的分子对接结果

图6 GO富集结果

图7 KEGG通路富集结果

血管紧张素转化酶Ⅱ（ACE2）受体是SARS-CoV（2002）宿主细胞进入体内并进行病毒复制所必须的关键环节，可作为S 蛋白的功能性受体[30]。研究发现，SARS-CoV-2（2019）与SARS-CoV（2002）相比，具有更强的与ACE2 受体相互结合的作用力[31]。近期的研究结果也表明ACE2可能参与是新冠肺炎炎症风暴发生的关键环节[32]。因此，本研究将藿朴夏苓汤治疗新冠肺炎炎症风暴的主要化合物成分与ACE2 受体（PDB:1R42）、2019-nCoV 尖 峰 糖 蛋 白（2019-nCoV spike glycoprotein，基于Jason S.McLellan 团队提供的新型冠状病毒表面S蛋白的近原子结构PDB：6VSB）[33]进行对接，评价并验证其临床应用的可行性。一般认为配体与受体的结合能越低则构象越稳定，发生作用的可能性越大。有文献报道，结合能小于0 则预示着配体和受体可以自由结合[34]。将2.5 中前20 条通路涉及的藿朴夏苓汤治疗新型冠状肺炎炎症风暴的有效活性化合物与 ACE2 受体、2019-nCoV spike glycoprotein 进行分子对接，其结果如下表2、图9。其均能够与ACE2受体自由结合，且具有与相关文献报道新冠肺炎常用的药物如利巴韦林（-7.4 kcal·mol-1）、利托那韦（-6.1 kcal·mol-1）、法匹拉韦（-5.5 kcal·mol-1）相近或更好的结合能，这表明藿朴夏苓汤活性成分对治疗新冠肺炎炎症风暴有效，为新药的开发提供了思路。

3 结语

中医认为湿毒外邪入侵首伤肺卫，继而损及脾土，致使中焦脾胃气机升降失调、津液代谢异常。病至中后期，或病及子脏加重肺失宣肃而水道失调，或伤及肾脏而损其主水的功能，最终导致内外湿邪胶浊而热毒骤生，漫灼脏腑、筋肉，出现热、痰、喘以及神智异常等典型症状，正如清代王士雄云:“热得湿而愈炽，湿得热而愈横……湿热两合，其病重而速”。调查研究显示，新冠肺炎中后期，免疫功能失调下细胞因子的异常升高和免疫细胞的过度活化，除导致高热外，肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞弥漫性损伤也能产生大量渗出液的聚集而阻塞气道[35]。影像学调查也发现重症期患者双肺呈弥漫性病变，双侧胸腔开始出现积液[36]。因此，针对新冠肺炎炎症风暴期的湿热胶着之证，叶天士提出的“湿去热孤”之法[3]，强调湿热证治疗应以“治湿为本”。从藿朴夏苓汤组方的药性和规律来看，该方在治肺的同时，兼顾心气布散于表、肾之气化与膀胱蒸化水液等功能，并重视运用化湿、燥湿、利湿以健运脾胃、补益正气，体现了整体观念指导下“驱湿邪而不伤正”的方药辨治思路。从藿朴夏苓汤“关键靶点—器官组织”网络结果显示来看，藿朴夏苓汤有效成分除主要作用肺、支气管上皮细胞等脏腑组织外，其在脾参与调节的CD33+Myeloid、CD34+、CD14+Monocytes、CD56+NKCells 等免疫细胞中也呈现高频表达，而这些细胞在此次新冠肺炎的炎症风暴中是产生IL-6和其他炎症因子的主要部位[37]。

图8 藿朴夏苓汤治疗新冠肺炎炎症风暴的“通路-靶点-活性成分”网络

表2 藿朴夏苓汤活性化合物成分治疗新冠肺炎炎症风暴的分子与ACE2、2019-nCoV spike glycoprotein 对接结果

图9 基于“通路-靶点-活性成分”的“核心成分与ACE2、与2019-nCoV spike glycoprotein 对接结果图

本研究融合“通路-靶点-活性成分”后，发现藿朴夏苓汤中潜在治疗新冠肺炎炎症风暴的核心基因包括 RELA、CALM1、IL6、IL4、IL2、PRKCB、PRKCA 、IL1B、CDK4、CCL2、CXCL10、EGFR 等。其中，RELA调控抗中性粒细胞的凋亡，该蛋白活化不仅可导致促炎因子IL-17 上调，还能削弱KLF-2 的抑制促炎因子表达[38]。近期临床报告显示新冠肺炎危重症感染者易患的ARDS，其机制可能与炎症风暴密切相关[39]，而在肺血管内皮上高度表达的钙调蛋白CALMI 和上皮生长因子受体EFGR 则可能影响人的肺内皮Ca2+信号小体-对肺动脉高压的影响而引发ARDS[40]。IL6、IL4、IL2 是作用于白细胞和免疫细胞之间的细胞因子，CCL2 和CXCL10 为常见的炎症趋化因子，其在传递信息、介导和调节免疫细胞的活化、增殖和分化以及炎症反应中均具有重要作用。有报道显示，与轻症患者相比，重症新冠肺炎患者的血浆中IL2，IL6，IL4 升高，炎症反应更剧烈[41,42]。动物实验发现CXCL10 被抗体中和后，肺水肿、炎性介质释放以及炎症细胞聚集明显缓解，预示着CXCL10 在炎症风暴中的促进作用[43]。ROSE 等人的研究也证实CCL2 能够募集炎症细胞，并刺激其产生炎症因子，诱导成纤维细胞转化和Th2 极化而促炎[44]。此外，现代研究还发现CDK4 和PKC 家族的PRKCB、PRKCA 可通过影响细胞周期、蛋白质运输以及磷酸化过程的重要环节，为病毒复制和炎症物质转运提供条件[45-47]。综上，藿朴夏苓汤可能通过细胞对细菌起源分子的反应、白细胞与细胞粘附的正调控、炎症反应的正调控、单核细胞趋化性等多途径、多靶点，实现治疗新冠肺炎炎症风暴的目的，这与我们富集的结果相合。

现研究发现，SARS-CoV-2 通过与器官组织的ACE2 受体结合而侵入人体，并且除了增加患者的病毒载量外，被病原体标记的内皮细胞（如肺毛细血管内皮细胞、肠上皮细胞等）也会成为宿主免疫系统识别和攻击的目标，从而引发促炎反应甚至更严重的器官水肿，这似乎意味着ACE2 可能是新冠肺炎炎症风暴机制中的重要环节之一[32]。事实上，ACE2已被证实不仅可以促进血管平滑肌细胞的生长反应，而且可以直接促进血管重构和预防与肺损伤有关的肺炎和分流，补充重组ACE2 可改善炎症细胞浸润和肺功能受损，对炎症风暴期急性肺损伤具有保护作用[48,49]。因此，寻求干预ACE2 介导SARS-CoV-2 的有效药物，是新冠肺炎炎症风暴研究的方向。本研究将藿朴夏苓汤治疗新冠肺炎炎症风暴的核心成分槲皮素、木犀草素、黄芩素、利卡灵A 以及卡维丁等与ACE2受体以及ACE2 主要结合的2019-nCoV 尖峰糖蛋白进行分子对接，其结果显示，这些核心成分均具有较强的稳定性。其次，相继有研究发现ADAM17 能够对ACE2 的细胞质尾部予以调控[50]；TMPRSS2 具有诱导 ACE2 的进行胞内裂解[51]；Cathepsin 可以激活 SARS-S 进而发生与ACE2 作用[52]，因此，我们认为这些靶标与 ACE2 协同介导了病毒进入宿主细胞过程。而现代药理学研究结果证实，基于通路-靶点-活性成分得到的核心化合物成分，如槲皮素[53]、木犀草素[54]、黄芩素[55]、beta-谷甾醇[56]等可在一定程度上干预TMPRSS2、ADAM17、Cathepsin B/L 等蛋白酶的表达，进而利于发挥抗炎作用。此外，研究还发现ACE2 受体除了在肺上皮细胞表达外，心、肾、内皮、肠道器官组织也可表达[57,58]。从关键靶点作用的器官组织来看，藿朴夏苓汤涉及肺、支气管上皮细胞、心、肾以及与免疫系统密切相关的脾脏等多个脏器组织，可有效作用ACE2 受体，也为该方治疗新冠肺炎炎症风暴可行性提供支持。

综上所述，本研究基于网络药理学和分子对接技术分析了藿朴夏苓汤治疗新冠肺炎炎症风暴的分子基础，揭示了藿朴夏苓汤抑制炎症因子风暴多成分、多个靶点、多条通路的潜在作用机制，并对主要化合物成分进行预测，为后续深入研究和新药开发提供思路。但因TCMSP、BATMAN-TCM、TCMID 等数据库中提供大部分活性化合物及作用靶点往往源于不同实验条件，并且受到研究热点倾向性、资源共享受限的影响，使其准确性、完整性等受到限制[59,60]。此外，中药汤剂主要是口服给药形式，那么药物成分在体内要经过吸收、分布、代谢、排泄等生物过程才能发生作用，故需将中药网络药理与药物动力学、药效学进行结合[61]。但当前数据库中活性化合物ADME 性质以及类药性等指标预测所基于的数据库资源不仅有体内实验也有体外实验，而体外研究并不能全面反应药物的各种作用，缺乏整体药物动力学过程，难以全面的对药效进行评价[62]。因此，藿朴夏苓汤治疗新冠肺炎炎症风暴的作用机制和药效评价需要进一步的体内实验研究与临床验证。