基于数据挖掘的弥漫型子宫腺肌病患者年龄分布及用药规律对比分析＊

程文秀，于 航，丁 楠，师 伟，赵晓晓，徐 丽

（1. 山东中医药大学第一临床医学院 济南 250014；2. 山东中医药大学中医学院 济南 250014；3. 山东中医药大学附属医院妇科 济南 250014；4. 山东大学附属省立医院中医科 济南 250021）

子宫腺肌病（Adenomyosis，AM）是子宫内膜腺体和间质侵入子宫肌层形成弥漫性或局限性的妇科良性病变[1]，其临床表现与并发症严重损害了妇女的身心健康。1882年Cullen 将AM 分为弥漫型与局限型两种，此分类方式一直沿用至今，其中弥漫型AM 在临床上较为常见[2]。AM 治疗的金标准为子宫切除术，但不适合有生育要求或期待保留子宫的患者，病灶切除术等保留子宫的术式被广大患者所接受，但弥漫型AM由于病灶弥漫广泛，难以完全切除，且术后病灶复发风险较高[3]。因此西医治疗弥漫型AM 有一定的局限性，中医药实施辨证治疗则具有显著优势，但目前中医药领域对弥漫型AM 的专题研究尚少，暂未形成公认的诊疗模式。本文在以上课题的理论及资金支撑下，以大数据时代为背景，挖掘各临床医生的遣方用药规律，以期指导临床，为处方用药提供新的思路。

弥漫型AM 的发病是1 个渐进的过程，笔者导师团队通过临床观察发现患者早期多表现为原发性痛经，随着年龄增长，在生活习惯、精神情志等因素的刺激下，逐渐演变为器质性病变，在长期病变过程中，年龄变化起到了重要作用，不同年龄阶段往往呈现出不同的病机变化。因此弥漫型AM 的治疗要遵循慢病管理原则，在临床病证复杂难辨时应考虑不同年龄阶段的病机变化，加强对患者的阶段性治疗。

临床处方是医生临证思维的集中体现，中医处方中包含多味中药，各药物之间的相互作用复杂多样且密切相关。中医处方具有复杂性和关联性的特点，属于典型的复杂网络系统[4-5]。中医文化博大精深，临床医疗工作者们在长期临证过程中易形成独特而有效的诊疗思路，因此将复杂网络分析方法应用于中医中药的配伍研究，可以更加直观、清晰地体现出中药之间的配伍联系及相互作用[6]，突出各处方中的核心药物，总结整体用药规律。本文从医院电子病历信息系统（Hospital Information System，HIS）中提取有效数据，利用复杂网络分析，将山东省中医院妇科各医生的临床经验加以总结归纳，进一步探索不同年龄阶段弥漫型AM 患者的用药规律，为该病的阶段性诊疗提供参考。

1 数据

1.1 病例来源

患者的基本信息来源于2012-2017年山东省中医院HIS 系统；影像学信息来源于2012-2017 年山东省中医院妇科彩超室。

1.2 纳入标准

在妇科彩色超声影像学信息完整的基础上，选取诊断为“弥漫型子宫腺肌病”的患者数据，再根据山东省中医院HIS 系统提取相应患者的姓名、年龄、诊断、治法、方药等基本信息，形成数据库。

1.3 排除标准

①诊断不符合“弥漫型子宫腺肌病”的患者；②未服用中药治疗的患者；③经手术治疗的患者；④基本信息缺失的患者。

2 研究方法

2.1 数据采集

以“弥漫型子宫腺肌病”为关键词，共提取山东省中医院妇科彩超室患者影像学信息780条。并将符合影像学诊断的患者与山东省中医院妇科HIS系统相匹配，完善相应患者的姓名、年龄、诊断、治法、方药等信息。最后按照纳排标准进行数据筛选及清理，得到弥漫型AM 患者资料535 例，处方数564 个，中药信息11002条，影像学资料780条。

2.2 数据规范化处理

由于临床术语的使用具有多样性，需对收集到的患者信息进行规范化处理。利用中医临床数据预处理系统（Extract-TransformLoad，ETL）将患者的姓名、年龄、诊断、治法及方药等信息进行临床术语规范[7]。对于异名同种的药物，依据2015 年版《中华人民共和国药典》进行统一，如将“墨旱莲”、“旱莲草”统一为“墨旱莲”；而同种药材因炮制方法差异，功效也各有侧重，这类药物不再进行统一更名，如“麸炒白术”不必统一为“白术”。

表1 年龄分布差异

2.3 数据分析

运用Excel2007 软件建立弥漫型AM 患者数据库并进行数据清理；将清理过后的数据导入Liquorice 软件中进行分析。

3 结果

数据筛选及清理后，共收集弥漫型AM 患者资料535 例，处方数 564 个，中药信息 11002 条，影像学资料780条。

3.1 年龄分布

共收集弥漫型AM 患者535 例。其中发病年龄在20-29岁的患者60例（占11.21%）；30-39岁的患者211例（占39.44%）；40-49 岁的患者243 例（占45.42%）；50-55岁患者21例（占3.93%）。

3.2 各年龄段核心处方及配伍规律

将各年龄分段的数据分别导入Liquorice 软件，将置信度设置为0.95，进行多尺度骨干网络分析，得到各年龄分段的核心药物网络（图1-图4），并运用点式互信息法（Pointwise Mutual Information，PMI）分析药物之间的配伍相关性[8]，总结山东中医药大学附属医院2012-2017 年罹患弥漫型AM 患者各年龄段用药规律差异。图中每个节点均代表1 种药物，节点越大说明该药物与处方中其他药物的关联度越高，即在整个中药处方中的重要性越大[9]，连接2个节点的边代表药物的共现，边的权重则表示应用这两种药物进行配伍的处方数，反映了2药物之间的配伍强度。

图1 20-29岁患者核心处方复杂网络数据图

图2 30-39岁患者核心处方复杂网络数据图

图3 40-49岁患者核心处方复杂网络数据图

图4 50-55岁患者核心处方复杂网络数据图

结合图1-图4 可以发现，治疗20-29 岁患者的核心药物为醋香附、醋延胡索、当归、川芎、白芍、蒲黄，其中当归与醋香附配伍频度最高，共现38 个处方，川芎与当归共现35 个处方，居第2 位，醋香附与醋延胡索共现33 个处方，居第3 位，其次为川芎与醋香附、醋延胡索与当归、醋香附与蒲黄等；醋香附、醋延胡索、当归、川芎、白芍、蒲黄、盐小茴香、益母草为30-39 岁患者的核心药物，其中当归与醋香附配伍频度最高，共现123 个处方，川芎与当归共现118 个处方，居第2位，醋延胡索与醋香附共现116 个处方，居第3 位，其次为醋香附与川芎、醋香附与白芍、醋延胡索与当归等；在40-49 岁患者的处方中，醋香附、醋延胡索、当归、川芎、蒲黄、白芍、益母草、党参位于核心位置，当归与醋香附在121个处方中同用，配伍频度最高，醋香附与醋延胡索在112 个处方中同用，居第2 位，川芎与当归在111 个处方中同用，居第3 味，其次为醋香附与白芍、当归与醋延胡索、醋延胡索与蒲黄等；益母草、海螵蛸、党参、蒲黄、茜草、三七粉共同构成治疗50-55岁弥漫型AM 患者的核心处方，党参与益母草的配伍频度最高，在12 个处方中同用，其次为三七粉与益母草、海螵蛸与益母草、茜草与益母草等。

4 讨论

4.1 从年龄分布差异分析弥漫型AM的发病特点

对弥漫型AM 患者的年龄分布进行挖掘分析，可以发现30-49 岁是弥漫型AM 的好发年龄段，约占总患者的84.86%。AM 是1 种雌激素依赖性疾病，因此受雌激素水平的影响，发病具有明显的年龄分布差异。从传统医学角度进行分析，许润三、夏桂成教授等人均认同AM 以“瘀血”为患[10]，处于30-49岁这一年龄段的妇女，由于受到工作及生活的双重压力，肝气多郁，气机不畅则阻碍血液在脉道中正常运行，终致瘀血内阻，瘀血留滞胞宫或阻于冲任，则对女性经、带、胎、产等一系列生理特点造成影响，最终导致弥漫型AM 的发生。此外，处于20-29岁的弥漫型AM 患者也不在少数，约占总人数的11.21%，受饮食习惯、生活方式等因素的影响，弥漫型AM 的发病年龄逐渐趋向年轻化：嗜食辛辣、寒凉、甜腻之品，易影响气机、损伤脾胃，助生痰湿瘀血等致病因素；宫腔内的诸多操作也是造成AM 的高危因素，如人流、刮宫术等[11]。因此，要重视罹患弥漫型AM 的年轻患者，做到早预防、早发现、早治疗，以改善临床症状，减缓疾病的发展。

4.2 从各年龄段核心处方及配伍规律分析弥漫型AM的用药规律

弥漫型AM 的发病特点具有明显的年龄分布差异，基于此，临床遣方用药也会因年龄而呈现不同的用药规律。

由图1 数据分析可以得出，20-29 岁患者的核心处方中应用补血药2 味：当归，白芍；活血止痛药2 味：醋延胡索，川芎；止血药1 味：蒲黄；理气药1 味：醋香附，其中当归与醋香附的配伍次数最多。现代药理研究表明，当归具有抑制血栓形成、消炎止痛的作用，可有效地缓解痛经的症状[12-14]；香附具有雌激素样作用，是治疗妇科疾病的常用药，可疏肝解郁，理气宽中，调经止痛，醋制更能增强其止痛之效，药理研究发现香附能抑制子宫平滑肌的收缩，改善痛经症状[15]。根据核心药对以及以方测证，可推断出20-29岁弥漫型AM患者的临床证型以气滞血瘀证为主，兼见有血虚证的表现。气机不畅，瘀血阻滞，不通则痛，可致经行腹痛；瘀血内阻，则血液不循常道，致使月经异常，出现月经过多、经期延长；瘀血不去，则新血不生，且经量过多、经期延长亦可致阴血不足。气滞、血瘀与血虚三者互为影响，兼见出现，故治疗上应以行气活血为主，同时在辨证的基础上兼顾养血止血，调经止痛之法。

30-39 岁患者的核心处方在20-29 岁患者核心药物的基础上增加了温里药-盐小茴香、活血调经药-益母草，其中醋香附与醋延胡索两味药物节点较大，表示与其他药物的配伍强度较大。盐小茴香辛、温，可散寒止痛、理气和胃，与醋香附、醋延胡索同用，活血散寒止痛之力更强；益母草苦、辛、微寒，还具有清热解毒之功，是活血调经药中少有的寒凉之品，与醋香附合用可理气止痛，化瘀解毒，其对子宫具有双向调节作用，可松弛痉挛状态的子宫[16]，从而达到缓解痛经的作用。以方测证可知30-39 岁弥漫型AM 患者发病病机除了气滞血瘀之外，还兼有寒凝血瘀和热毒瘀结。笔者在前期研究基础上发现，“瘀”“毒”两种致病因素密切相关，AM 的基本病机为瘀血内阻，血瘀日久可化毒，瘀毒胶着难化可使病情缠绵难愈。从现代医学理化指标上来看，“瘀”、“毒”可分别对应血流动力学与炎症介质等指标[17]，而经研究发现[18,19]，AM 患者的子宫动脉呈现高阻力抗血流的特点，且异位病灶组织浸润着炎症因子和免疫细胞。因此，“瘀毒致病论”有助于解决弥漫型AM 经久难愈的问题，对于患病日久、病势缠绵难愈的患者可酌情使用益母草等化瘀解毒之品，以增强临床疗效。

在40-49 岁弥漫型AM 患者的用药中，醋香附、醋延胡索、当归、川芎、蒲黄、白芍、益母草、党参位于核心位置，共有补虚药3 味（其中补气药1 味，补血药2味），活血化瘀药3 味（其中活血止痛药2 味，活血调经药1味），止血药1味，理气药1味。该核心处方中虽仍以当归-醋香附的配伍强度最高，但该年龄段患者补虚药的应用种类及频次增多，主要是因为临近绝经年龄，体内精气血津液相对衰少，各脏腑功能出现生理性减退，在此基础上患病病机多以虚为主，或虚中夹实。在《景岳全书·积聚》中亦提到：“凡脾肾不足，乃虚弱失调之人，多有积聚之病。”因此，该年龄段的患者多表现为气虚血瘀证，用药时应兼顾补脾益肾，需要注意的是，对于虚实夹杂的证候，用药时应仔细把握补虚药与化瘀药的应用比例，勿犯虚虚实实之戒。

治疗50-55 岁弥漫型AM 患者的核心药物为党参、益母草、海螵蛸、蒲黄、茜草、三七粉，方中活血化瘀药 1 味，补气药 1 味，收涩药 1 味，化瘀止血药 3 味，其中收涩药海螵蛸具有很好的收敛止血的功效，可见这一阶段的患者多见月经过多、崩漏等症状，虽临床表现以出血为主，但究其原因，是瘀血阻滞，血液不循常道而致，属血瘀脉络之出血证。因此，恰当地使用蒲黄、茜草与三七粉这三味化瘀止血药，兼顾“血瘀”与“出血”，可达到“证”“症”双解的效果。同时，考虑到该年龄段患者体质多虚，加入党参以补气养血，气能行血也能摄血，气足则血行通畅不妄行，党参-益母草这一药对的配伍频度最高，联用既能益气活血，又不忘患病日久，瘀多化毒的发展趋势，兼顾清热解毒之法。

5 总结

弥漫型AM 的发病具有明显的年龄分布差异，以40-49 岁患者居多，且20-29 岁的年轻患者也不在少数，因此要加强该病的早期宣教，重视对年轻患者的积极预防与治疗，进一步减缓疾病的发生发展。弥漫型AM在不同年龄段的发病机理不一，20-29岁患者多以气滞血瘀为主；30-39岁患者证型较为复杂，气滞血瘀证、寒凝血瘀证与热毒瘀结证均见；40-55岁患者脾肾多不足，证型以气虚血瘀证为主，且出血多3由气虚血瘀所致。该病的基本病机为瘀血内阻，病因可为气滞，可为寒凝，可为瘀毒胶着，亦可为体虚，瘀血都是其病理本质。治疗应以活血化瘀为基本大法，根据年龄症状表现的不同，青年患者多佐以理气止痛；中年患者偏于寒凝血瘀者应散寒祛瘀，偏于热毒瘀结者应清热解毒化瘀；围绝经期患者多重视益气养血、补脾益肾之法，以血瘀出血证为主者则予以化瘀止血。但临床应用时不可拘泥于依岁用药，还是应以辨证为主，病证复杂难辨时可根据年龄分段用药规律参考用药。

本研究运用复杂网络分析的方法对山东省中医院妇科诊治的弥漫型AM 患者进行了数据挖掘，是山东省中医院妇科治疗该病临床经验的集中体现，代表了山东省中医药诊治该病的较高水平，能够在一定程度上为弥漫型AM 的阶段性用药提供参考。但受数据提取方式及研究者水平等因素影响，本研究仅体现了本院治疗弥漫型腺肌病的年龄分段用药特色，不能完全指导临床，应用时应灵活辨证。