慢性肾脏病“肾络瘀阻”理论探讨及机制研究＊

王 筝 ，武 宁 ，何 珍 ，徐贺朋 ，周文平 ，冯桃花 ，许庆友 ，王香婷 ＊＊

（1. 河北中医学院中西医结合学院 石家庄 050200；2. 河北中医学院中西医结合研究所 石家庄 050200；3. 河北省中西医结合肝肾病证研究重点实验室 石家庄 050200）

近年来慢性肾脏病（CKD）有明显升高趋势，不同国家及地区的发病率为7%-12%[1]，我国发病率达10.8%，预计有1.195 亿患者[2]。CKD 的缓慢进展会导致慢性肾衰竭，严重影响患者生活质量，研究其发病机制有着重要的临床意义。近年来，肾脏疾病的治疗逐渐规范，基础研究与临床治疗方面均取得较大的进展，但临床上还有许多单纯西医难以解决的问题，如CKD 合并妊娠、顽固性血尿、蛋白尿、难治性肾病综合征、激素的依赖性与副作用等。随着中西医结合治疗在临床的广泛应用，中医药在减轻临床症状，保护肾功能，延缓疾病进展方面表现出越来越大的优势。赵玉庸教授通过长期的临床观察，依据“久病入络”的中医理论，提出慢性肾脏病“肾络瘀阻”病机学说，认为痰浊瘀血阻于肾络造成脉络瘀阻是CKD 病变核心，疏通“肾络”为治疗关键，因此创立以虫类药物为主的“肾络通”，用于临床治疗，取得很好的疗效。现从理论探讨、方药确立、临床应用及机制研究四个方面进行阐述。

1 肾络瘀阻的理论基础

1.1 络病理论的形成与发展

“久病入络”的学术思想起源于《黄帝内经》。《素问·调经论》有“先客于皮肤，传之于孙脉，孙脉满则传于络脉”的记载，最早提出络脉的概念。《灵枢·脉象》曰：“病在血，调之络”，论述了络脉疾病的诊治，奠定了络病学说的基础。汉代张仲景在《金匮要略·脏腑经络先后病脉证》云：“经络受邪，入脏腑，为内所因也”，阐述了脏腑经络先后病的传变规律。此外，仲景首创活血化瘀通络法和虫蚁搜剔通络法，制定了络病治疗的名方旋覆花汤，开创了络病治疗用药的先河。清代叶天士则明确提出了“久病入络”和“久痛入络”的观点，强调“初为气结在经，久则血伤入络”，认为络病分虚实，总以络脉阻滞为特点，提出“络以辛为泄”，首创以辛味药物通络的治法，从此络病理论形成了较为完整的体系。

1.2 络脉与肾络

络者，络脉也，是由经脉逐渐分出变细，遍布脏腑组织间的网络结构，具有环流气血津液、疏通身体上下内外的作用，是沟通各个脏腑组织的桥梁[3]。脉络之络与现代医学中的小血管、微血管包括微循环具有同样的生理功能。由此推断，肾络主要指的是肾小球毛细血管袢以及肾小管和集合管周围的毛细管网，属于经脉系统的最末端、最基础、最细小的脉络。气血津液由经脉入络脉运行入肾，在肾内络脉完成津血互换，再沿经脉回到心脏。肾内络脉支横别出、络体细窄，具有血流阻力大、血管细长、速度缓慢的气血运行特点，构成肾内络脉易郁易滞的生理学基础[4]。

1.3 慢性肾病肾络瘀阻理论的形成

肾络是气血运行的通道，也是内外之邪侵袭的途径，外邪侵袭或久病入络，络脉中物质运行不畅，进而代谢物质堆积，形成络脉不畅—代谢产物堆积—加重络脉瘀塞的恶性循环。肾络受损，出现肾主藏精、主水、主气化等一系列功能的失调，精微物质外泄，水液停聚，浊毒内蕴。从肾脏病理看，细胞外基质沉积（ECM）、肾小球硬化、肾间质纤维化（RIF）是各种CKD进展过程中的共同病理改变，与中医学中络脉瘀阻的特点吻合。各种CKD 进展缓慢，缠绵难愈，符合“久病入络”的特点，导致慢性肾病“肾络瘀阻”。

2 肾络通方药的确立

慢性肾脏病本虚标实，病情复杂，赵玉庸教授在临床辨证施治基础上，结合本病病机和“络以通为用”的特性，确立益气活血通络治法，创立“肾络通”方剂，主要由黄芪、川芎、丹参、地龙、僵蚕、蝉蜕、乌梢蛇、龟板等组成。肾络通组方有两个原则：①方中重用黄芪。慢性肾病后期脾肾亏虚，本虚标实。根据“病久必虚”“气为血之帅”的理论，肾络通方中重用黄芪，补气扶正，助通络药物行血。黄芪益气有走而不守之性，不仅可以扶正固本，又可以助丹参、地龙、乌梢蛇等行血消瘀通络祛邪治标，充分体现了治病求本兼以治标的中医治疗特色。②方中以活血通络的虫类药物为主。慢性肾病为病久瘀血入于肾络、肾络瘀阻所致，病久之邪深居于络，桃仁、红花等一般活血之品无法使药达病所。而虫类药对于痰瘀交结，正虚邪深之痼疾，其走窜之性搜剔络邪，其效尤著。叶天士曾指出虫类药“飞者升，走者降，灵动迅速”，能“追拔沉混气血之邪”“搜剔络中混处之邪”，这样既可引诸药入络，使药达病所，又可协同诸药活血，消癥通络。

3 肾络通的临床应用

肾络通临床用于治疗多种慢性肾脏疾病，包括系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病、局灶性节段性肾小球硬化、糖尿病肾病、肾病综合征、慢性肾衰竭等，疗效肯定。治疗肾病综合征主要用于激素抵抗或激素依赖者，配合肾络通的使用，可以减轻糖皮质激素的副作用，降低蛋白尿，减少尿中红细胞排泄，保护肾功能，减缓疾病进展。此外临床上治疗高血压肾病亦有满意的效果。

3.1 肾络通治疗系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）的疗效观察

赵玉庸教授[5]临床观察了肾络通治疗系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）的疗效并加以总结。治疗组56例，采用肾络通治疗，对照组30 例，以雷公藤多甙片，治疗3 个月。结果显示，治疗组完全缓解率和总有效率为25.0%和82.1%，显著高于对照组的20.0%和53.3%。由此得出结论，肾络通可以减少系膜增生性肾小球肾炎患者尿蛋白、尿白蛋白、红细胞排泄，降低血压，降低β2-mg分泌，减轻肾脏损害。

3.2 肾络通对IgA肾病肾功能衰竭的临床观察

丁英钧等[6]采用肾络通对IgA 肾病进行治疗，将100例患者随机分为两组，各50例。常规治疗基础上，治疗组采用肾络通治疗，尿毒清颗粒做对照观察。结果治疗组临床疗效为75%，对照组为50%，治疗组在症状积分、肾功能改善、24 h尿蛋白定量指标均优于对照组，结论：肾络通具有改善患者生活质量，延缓肾衰竭的作用。

3.3 加味肾络通治疗肾小球性血尿的临床观察

蔡冀民等[7]观察了加味肾络通对肾小球性血尿的作用。选取肾小球性血尿患者120 例，对照组60 例，常规西医治疗，治疗组60 例，在对照组治疗基础上加服肾络通加味，治疗6个月。结果显示，对照组总有效率32.6%，治疗组为80.8%，显著高于对照组。采用中西医结合治疗，可明显改善患者的临床症状，减少尿红细胞排泄，提高患者机体免疫能力。

4 肾络通治疗慢性肾脏病的机制研究

为探讨“肾络瘀阻”的病理形成机制及中药肾络通的干预机理，从体内体外不同层面，对系膜细胞、足细胞以及单侧输尿管结扎（UUO）、5/6 肾切除、阿霉素干预、糖尿病肾病（DM）、系膜增生性肾小球肾炎（MsPGN）等动物模型，开展系列研究，解析肾络通的作用靶点和机制。

4.1 肾络通对大鼠系膜细胞的影响

肾小球系膜细胞外基质积聚是肾小球硬化的主要特征之一，与多种肾小球疾病的进展密切相关。结缔组织生长因子(CTGF)是TGF-β1 的下游因子，刺激细胞增生和ECM 合成。王亚利等[8]培养大鼠肾小球系膜细胞，采用肾络通血清干预，结果发现肾络通可降低纤维连接蛋白（FN），IV 型胶原的含量，降低TGF-β1、CTGF mRNA 的表达，减少 ECM 积聚，延缓肾小球硬化。

4.2 肾络通对高糖培养的足细胞的影响

微量白蛋白尿是DM 早期诊断的重要指标，足细胞损伤是导致蛋白尿的重要原因。MMP9主要来源于足细胞，对维持基底膜正常结构的动态平衡具有重要作用。VEGF 是体内最具活力的血管生长因子，Flt-1为VEGF的特异性受体，参与细胞的增殖和分化过程。娄菲菲和白亚玲等[9-10]观察了肾络通血清对高糖培养足细胞的影响，结果显示肾络通可抑制高糖环境下足细胞VEGF、Flt-1 的表达，抑制高糖诱导足细胞MMP9及Ⅳ型胶原α5 链蛋白的异常改变，减轻足细胞的损伤，保护肾功能。

4.3 肾络通对5/6肾切除肾衰竭大鼠的作用

纤溶酶原激活物（PA）及其抑制物（PAI）是调节纤溶系统的重要物质，肾小球硬化及RIF 的发生与PA/PAI 失衡密切相关。陈志强等[11-12]观察了肾络通对5/6肾切除大鼠纤溶系统的影响，结果表明模型组残余的肾组织中t-PA、u-PA 蛋白表达明显减少，而PAI-1 及其mRNA 表达则明显增多，肾络通组残余肾组织中的t-PA 和u-PA 蛋白表达明显增加，PAI-1 蛋白及其mRNA的表达显著下降，表明肾络通能纠正5/6肾切除大鼠纤溶系统的紊乱，延缓肾脏疾病的进程。

4.4 肾络通对阿霉素肾病大鼠的影响

单侧肾切除加阿霉素注射所诱导的肾病模型可表现大量蛋白尿，并伴随肾小球和肾小管功能的损伤，是研究肾小球细胞外基质变化较理想的动物模型。丁跃玲等[13,14]采用单侧肾切除加重复两次阿霉素尾静脉注射的方法造模，结果表明中药肾络通组大鼠24h 尿蛋白定量、血肌酐、尿β2-MG、尿 NAG 明显降低，肾小管PCNA、AngⅡ、TGF-β1、α-SMA、FN、LN 表达明显下降，肾小管上皮细胞超微结构的损伤减轻，由此说明，肾络通可能是通过抑制PCNA、α-SMA 和TGF-β1 表达，调节 RAS 系统，抑制肾小管-间质细胞的增殖，减少FN、LN 等ECM 沉积，减少肾小管上皮细胞损伤，保护肾功能，延缓RIF进展。

4.5 肾络通对DM大鼠的影响

DM 是糖尿病微血管严重并发症之一，蛋白尿的发生是糖尿病肾组织损伤的典型标志。肾小球毛细血管袢的最后一道屏障足细胞损伤是大量蛋白漏出的原因，也是导致肾小球滤过膜完整性丧失的关键。王月华，潘利敏等[15,16]采用腹腔注射 STZ(55 mg·kg-1·天-1)的方法制备糖尿病肾病大鼠模型，实验结果显示，模型组 nephrin、oPdoien、CDZAP 蛋白显著下降，肾络通组蛋白表达上调，提示肾络通可使肾小球滤过膜的完整性得到一定程度的恢复而减轻蛋白尿。

4.6 肾络通对MsPGN系大鼠的影响

MsPGN 是人类原发性肾小球疾病中最常见的病理类型，最终可以导致肾小球硬化，出现肾功能衰竭。陈志强和刘丽等[17-18]采用改良的慢性血清病性MsPGN模型，观察肾络通对MsPGN模型的作用。实验结果表明，肾络通能够明显降低血清TC、TG、LDL 等含量，调节脂质代谢，有效改善高血脂状态，同时抑制肾小球分泌TNF-α、Col-Ⅳ，延缓疾病进展。

4.7 肾络通对UUO模型的影响

UUO 是经典的制备肾纤维化模型的方法，造模方法简单易行，结果可靠，无血糖、血脂的影响。许多学者采用此模型来探讨肾络通对慢性肾病的保护机制。

NLRP3 炎症小体参与肾脏炎症损伤，NLRP3/Caspase-1/IL-1β诱导的炎性凋亡及其相关的组织损伤是导致慢性梗阻性肾病进展为终末期肾病的重要因素。梁文杰等[19]证实，肾络通可通过调控NLRP3 炎症小体抑制IL-1β产生及Caspase-1介导的炎性凋亡，减轻肾组织炎症损伤。

肾小管上皮细胞表型转化是指肾小管上皮细胞失去其原有特征而获得肌成纤维细胞特征的现象，分泌ECM，导致肾纤维化，其标志物为α-SMA。孙东云和王月华等[20,21]研究发现，肾络通可通过上调ADM，降低α-SMA、TGF-β1 表达，从而抑制肾小管上皮细胞表型转化，减轻了肾脏病理损伤。

ECM 在肾间质的过度沉积是引起RIF 的主要原因，基质金属蛋白酶系统与ECM 的沉积密切相关，TIMP-1 是 MMP-1 的主要抑制物，MMP-1/TIMP-1 的失衡介导了肾间质纤维化时肾脏内ECM 异常代谢和沉积。陈志强和黄东华等[22-23]观察了肾络通对基质金属蛋白酶系统的影响后发现，肾络通可调节MMP-1/TIMP-1的失衡，抑制肾纤维化的进展。

炎症损伤在慢性疾病持续进展中发挥重要作用，与RIF 进展关系密切。王筝等[24]的研究表明，肾络通可通过减少血清醛固酮及MCP-1 含量，下调肾组织MCP-1、NF-κB 表达，抑制α-SMA 表达，阻断 SGK-1信号通路，抑制醛固酮活性，从而减轻炎症损伤及炎性介质的表达，减轻RIF。

细胞凋亡参与梗阻性肾病肾脏的进展，可能与血流动力学改变、炎性损伤、氧化应激等因素有关。王蕊等[25]的研究显示，肾络通可降低Caspase 9、Caspase 12 蛋白表达，其效果与抗氧化剂Tempol 相当，通过减轻梗阻造成的氧化损伤，进而抑制细胞凋亡，延缓RIF进程。

RAS 系统，尤其是AngⅡ在肾脏纤维化的进程中有着重要的作用，多种血管活性物质及其引起的血流动力学改变是促进慢性肾病发展的重要因素。谷艳丽等[26,27]的研究表明，肾络通可降低AngⅡ、ACE 的表达，降低TXB2、6-keto-PGF1α、ET-1、NO 的含量，减缓肾脏病理损伤，保护肾功能。

盐皮质激素受体活化，导致肾小管损伤的研究引起国内外的关注，醛固酮受体阻断剂可以延缓肾脏病的发展。NR3C2 是盐皮质激素受体标记物，激活后通过血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶1（SGK-1）途径发挥作用。黄东华等[28]研究发现，肾络通可通过抑制盐皮质激素受体活化，下调SGK-1 表达，并通过调控Smads 信号蛋白水平，抑制了TGF-β1 促纤维化作用，从而阻止RIF进展。

综上所述，赵玉庸教授根据祖国传统医学中的络病理论结合现代医学提出的慢性肾病“肾络瘀阻”理论，确立了益气活血通络治法，创立以虫类药为主形成了“肾络通”等系列通络方药，并从临床应用和机制研究等方面系统阐述其科学内涵及临床意义，为防治慢性肾脏病提供新思路，为临床遣方用药提供理论依据。