潜镇化痰通络法治疗原发性癫痫的系统综述和荟萃分析＊

王 斌，谢 琪，张妮楠，周洪伟，史华新，曹馨宇

（1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所 北京 100700；2.中国中医科学院学术管理处 北京 100700）

癫痫，属于中枢神经系统慢性疾病，患病率仅次于脑卒中，影响全球约6500万人[1]。癫痫的病程长且致残率高，给患者及其家庭和社会带来较重的经济负担，因此也成为医学领域的研究热点之一[2,3]。国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy，ILEA）、中国抗癫痫协会等均制定和推广了诸多与癫痫相关的临床指南，以期给临床医生提供最适宜的临床诊断和治疗规范[2,4]。

我国传统医学有关癫痫的记载，最早见于《黄帝内经》，在中医学中属于“癫疾”、“痫证”范畴。中医治疗癫痫病历史悠久，积累了丰富的经验，诸多方法均在继承传统方药治法的基础上有所创新[5]。余瀛鳌先生主张辨病论治与辨证论治相结合，以潜镇止痫、化痰通络为主要治法治则，已被广泛接受[6]。尽管中西医结合治疗癫痫有关疗效评价、安全性评价的文献较多，但其样本量小且多为单中心研究。本文拟采用Meta分析的方法，对所收集的临床研究进行系统分析和评价。综合评价中西医结合治疗原发性癫痫的临床效果，为临床提供诊疗依据。

1 材料与方法

1.1 文献收集

本研究对中国期刊全文数据库（CNKI）、中国科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据库、PubMed、EMbase数据库进行系统检索，检索截止日期为2017年12月30日。在期刊数据库的主题词（包括标题、摘要和关键词）中检索包括“中西医结合”或“中西医”或“中医”；“原发性癫痫”或“original epilepsy”；“Chinese Medicine”或“Traditional Chinese Medicine”或“Integrative Medicine”检索词及其组合。

表1 各研究基本特征

图1 纳入研究的流程图

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准：①研究类型：随机对照或前瞻性对照试验；②研究对象：符合原发性癫痫的诊断标准（ICD-10：G40.5）；③干预措施：治疗组为单纯中药治疗或中西药联合治疗。

排除标准：①处方中不包含潜镇类（生牡蛎、生龙齿、白矾、郁金等）、通络类（杏仁、桃仁、胆南星、法半夏、丹参、鸡血藤等）中药；②药物干预时间少于1个月；③治疗组还采用了针灸、埋线、贴敷、耳穴压豆等其他中医治疗手段。

1.3 数据提取

提取信息包括：第一作者、发表年份、样本量、研究类型、结局指标。

1.4 评价指标判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》，评价指标包括：总有效率；发作持续时间；发作频率；中医临床症状情况；脑电图检查：观测期内癫痫样放电波的发放频率。

1.5 文献质量评价

依据非随机对照试验方法学评价指标（methodological index for non-randomized studies，MINORS）评价：纳入研究目的、纳入患者连续性、数据的收集、评价指标、随访及样本量估算等方面进行评价，满分为16分。

1.6 统计学方法

本研究采用RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。定性指标采用相对危险度（relative risk，RR）和95%可信区间（95%confidence interval，95%CI）作为衡量疗效的合并效应量。定量资料指标采用标准平均差（standardized mean difference，SMD）作为衡量疗效的合并效应量。异质性检验采用Q值统计量检验法及I2统计量。采用漏斗图进行发表偏倚的检验，以α＝0.05为检验水准。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征

本研究检索到相关文献69篇，根据纳入、排除标准，剔除58篇，最终共纳入11项研究[7-17]，共包括原发性癫痫患者951例（图1）。其中，采用单纯或者在西药治疗基础上结合中医潜镇通络法治疗原发性癫痫的患者535例，作为治疗组；采用单纯西医治疗的患者460例，作为对照组（表1）。

图2 中西医结合组与西药组临床总有效率比较的森林图

图3 中西医结合组与西药组发作频率比较的森林图

图4 中西医结合组与西药组心电图改善率比较的森林图

2.2 Meta分析结果

2.2.1 临床总有效率分析

采用单纯或者在西药治疗基础上结合中医潜镇通络法治疗原发性癫痫的研究共有10项。比较了两种治疗方案的临床总有效率，标准为①显效；②有效；③无效。异质性检验显示各研究间存在显著异质性（χ2=18.73，P=0.03；I2=52%），采用随机效应模型进行RR的估计，meta分析结果显示，合并RR=1.18（95%CI：1.07-1.29），结果具有统计学意义（z=3.53，P ＜ 0.01）。结果显示，中西医结合治疗的总体有效率显著高于单纯西医治疗（P＜0.01）（图2）。

2.2.2 发作频次分析

纳入的研究中3项对两组发作频率进行了比较。异质性检验显示各研究间存在显著异质性（χ2=21.15，P＜0.01；I2=91%），采用随机效应模型进行WMD的估计，合并WMD=-0.98（95%CI：1.56-0.40），检验结果具有统计学意义（Z=3.30，P ＜ 0.01）（图3）。meta分析结果显示中西医结合治疗原发性癫痫中在发病频次的控制方面优于单纯西药治疗。

2.2.3 心电图改善率分析

纳入的研究中4项对两组的心电图改善率进行了评价。异质性检验显示各研究间不存在显著异质性（χ2=0.32，P=0.96；I2=0），采用固定效应模型进行合并效应量RR的估计（图4）。meta分析结果显示，组间比较差异有统计学意义（合并RR=1.28，95%CI：1.11-1.47，P＜0.01）。结果表明，中西医结合治疗原发性癫痫中在心电图改善率方面优于单纯西药治疗。

图5 各研究漏斗图

2.2.4 发表偏倚

结果显示，各研究间无明显发表偏倚（Begg's检验：z=1.090，P=0.271；Egger's检验：t=2.17，P=0.050）。通过漏斗图我们可以看出，各研究在中轴两侧呈现不对称分布，表明本组资料存在发表偏倚，可能影响了meta分析结果的可靠性（图5）。

3 讨论

原发性癫痫好发于儿童，青少年，发病原因多与大脑神经元发育异常、遗传因素、免疫功能缺陷等相关。其发作形式多样，包括全面强直-阵挛性发作、失神发作、肌阵挛等发作形式。因其病因的独特性、病情的反复性、病性的难治性，有必要系统分析评价中医药治疗原发性癫痫的整体疗效。据古文献中记载：陈无择《三因极一病方论·癫痫叙论》记载“癫痫病，皆由惊动，使脏气不平，郁而生涎，闭塞诸经，厥而乃成。”认为癫痫的发病多与惊动相关。王清任《医林改错》：“不能上转入脑髓”，由于元气虚衰，推动无力，瘀阻脑络而发该病。中药潜镇止痫法治疗难治性癫痫有较好的临床疗效。何保军等运用加味白金丸治疗难治性癫痫总有效率79%，癫痫控制率44.4%，全方具有镇肝息风，豁痰开窍等特点[18]；刘金民主张在治疗难治性癫痫阳亢明显者，以重镇熄风为主配用金石类药物，如生龙骨、生牡蛎、生石决明、珍珠母等[19]；郑香春运用柴贝止痫汤单药及合并用药治疗对难治性癫痫临床治疗观察结果显示：单药疗效58.33%高于添加治疗组41.18%。柴贝止痫汤主要以平肝潜阳、熄风镇惊为主要治法，由柴胡、浙贝母、牡蛎、石菖蒲、地龙等组成[20]。

余瀛鳌先生治疗难治性癫痫已有多年临床经验。余瀛鳌先生出身名医世家，秉承家学余无言、师学秦伯未，学验俱丰，2017年被授予“全国名老中医”荣誉称号。余瀛鳌先生倡导传统方法与现代方法并重互补的学术研究模式，提出疾病通治方理论，对此有着丰厚的知识积淀。癫痫促效方是众多通治方中的一个，以“潜镇止痫，化痰通络”为基本治法，药物组成：生牡蛎、生龙齿、白矾、郁金、杏仁、半夏、胆南星、桃仁、丹参、鸡血藤等加减而成。发作前有幻听者，加珍珠母以潜镇安神；急性期，癫痫发作频繁者，可在汤药中另加琥珀末1.5-3 g（分冲），以增加疗效[6]。临床病例报道余瀛鳌先生治疗难治性癫痫，其服药期间发作时间、次数明显减少。病情控制后汤药改丸药加服半年，以资巩固。

癫痫是由瘀阻脑络而得。因此本文从“潜镇化痰通络法”的角度来分析评价原发性癫痫的疗效。所纳入的研究文献中涉及的方剂，以定痫丸和癫痫自拟方为主。药物组成主要包括：生龙骨、生牡蛎、浙贝、天竹黄、半夏、胆南星、远志、石菖蒲、丹参、桃仁、红花、天麻、钩藤等组成。其中“生龙骨、生牡蛎”其质重，性平偏寒凉，入肝肾经，主要用来平肝潜阳、重镇安神。“胆南星、半夏、浙贝、竹黄”多用来清热化痰，“丹参、桃仁、红花”多用来活血化瘀通络。治法包括：化痰开窍、活血通络、定惊止痫、息风止痉等。

本研究meta分析结果显示中西医结合治疗原发性癫痫的临床总有效率（合并RR=1.20，95%CI：1.13-1.29）、抑制发作频次（合并WMD=-0.98，95%CI：1.56-0.40）、缩短发作时间（合并 WMD=-0.65，95%CI：-0.86--0.45）及心电图改善（合并RR=1.28，95%CI：1.11-1.47）几个指标中均优于单纯西医治疗。其中发作频次和心电图改善率的异质性较低，稳健性好，因此我们采用了固定效应模型；总有效率和持续时间各研究之间存在明显的异质性，我们采用了随机效应模型。在测量发病持续时间时，各研究之间在测量标准上多存在不一致性，是导致明显异质性的原因。

本次纳入的10项研究都是前瞻性队列研究，非随机对照试验方法学评价指标的结果显示文献质量较好，均高于10分（满分16），因此即使纳入的研究虽然不是循证医学提倡的RCT研究，但是meta分析结果基本可靠，虽然达不到A级证据等级，但是研究结果对临床应用还是有一定的指导价值。此外，潜镇通络法治疗原发性癫痫的效果，还需要大样本、多中心、前瞻性、随机对照研究的证明。