当归四逆汤对糖尿病周围神经病变神经传导速度及AEGs、Cys-C、Hcy水平的影响＊

吴美娟，杜非洲，陈忆飞，徐 磊，张 红

（1.郑州市第二人民医院 郑州 450000；2.河南中医药大学基础医学院 郑州 450046）

糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是常见内分泌代谢性疾病。糖尿病周围神经病变DPN是其多发并发症[1]。DPN多发生于病程大于10年的DM患者，该病早期具有隐匿性强、起病缓慢等特点，主要临床表现为肢体呈对称性感觉异样与疼痛。DPN是引发DM患者截肢（趾）、糖尿病足及足底溃疡等致残后果的重要因素，该病已严重影响DM患者的生活质量及威胁其健康与生命安全，因而如何积极有效防治DPN成为当前DM领域研究的重要课题[2]。迄今为止，现代医学在DPN治疗上尚缺乏特效疗法，主要治疗措施包括控制血糖及针对其可能的病因予以对症处理等，但此种治疗模式的临床效果并不理想。一直以来，中医药在防治DM及其慢性并发症方面具有显著优势与特色，中医强调辨证论治与整体调理，故而对患者中医症候有极大的改善作用[3]。研究显示[4]DPN患者采用当归四逆汤治疗能提高神经传导速度，临床疗效较佳。当归四逆汤出自东汉张仲景《伤寒杂病论》，具有温经散寒、养血通脉之效，主治血虚寒厥证。有学者已指出[5，6]DPN病情的发生发展与机体AGEs、Cys-C及Hcy水平有密切关系。本研究以我院2015年3月-2017年1月收治的DPN患者为研究对象，探讨当归四逆汤对DPN神经传导速度及AEGs、Cys-C、Hcy水平的影响，以期为临床科学、有效防治DPN提供客观依据。

表1 两组患者一般资料比较

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2015年3月-2017年1月收治的78例DPN患者，采用随机数字表法均分为两组。观察组39例，男22例，女17例；年龄（58.8± 5.1）岁；身体质量指数（BMI）（27.1 ± 1.9）kg⋅m-2；DM病程（10.5 ± 2.1）年；DPN病程（3.19±0.86）年；合并症：冠心病18例，高血压病20例，高血脂症23例。对照组39例，男24例，女15例；年龄（59.7 ± 4.9）岁；BMI（27.4 ± 1.8）kg⋅m-2；DM病程（10.3±2.0）年；DPN病程（3.24±0.85）年；合并症：冠心病17例，高血压病21例，高血脂症24例。两组基线资料差异均无统计学意义（P＞0.05），临床可比。本研究经我院医学伦理委员会审查同意。

1.1.1 西医诊断标准

参照《中国2型糖尿病防治指南（2013年版）》（以下简称《指南》）中关于DPN的诊断标准制定[7]：DM病史明确；有关神经病变出现于DM诊断时或之后；临床表现和DPN的临床症状与体征相符；有临床症状（如感觉异常、麻木、疼痛等），再加之有5项检查（温度觉、震动觉、踝反射、压力觉、针刺痛觉）中任1项异常者，即可诊断为DPN；或无临床症状，但5项检查中≥2项异常者，亦可诊断为DPN；同时应排除严重动静脉血管性病变、脑梗死、颈腰椎病变、格林-巴利综合征等其他因素所致的神经病变，且尚需鉴别由肾功能损伤、药物（如化疗药物）等引发的神经损伤。

1.1.2 中医辨证标准

依据《糖尿病周围神经病变中医诊疗规范初稿》（以下简称《诊疗规范》）中有关阳虚寒凝血瘀证的中医辨证标准制定[8]：

（1）主症：①双下肢怕凉、双足发凉；②肢体疼痛（如刺痛、钝痛，且疼痛夜甚）；③肢体麻木；④疲倦。

（2）次症：①肌肤甲错；②盗汗或自汗；③气短懒言；④失眠多梦；⑤五心烦热。

（3）舌脉象：舌质暗，少津、少苔，苔薄白，舌下脉络怒张或紫暗；脉弦沉细无力或细涩。具备主、次症均≥2项，并结合舌脉才可确诊。

1.1.3 纳入标准

①均符合DPN的西医诊断标准；②中医辨证均为阳虚寒凝血瘀证；③年龄18-70岁；④BMI＜32（kg·m2）-1；⑤DM病程 ≤ 15年；⑥DPN病程 ≤ 5年；⑦自愿参加本研究，且服药依从性高，能接受定期随访，临床资料完整；⑧签署知情同意书；⑨近1个月内未接受针对DPN的相关治疗；⑩冠心病、高血脂症等合并症已得到控制，并可维持稳定。

1.1.4 排除标准

①伴有腹泻、消化道溃疡等消化系统疾病者；②哺乳或妊娠期妇女；③患有严重心肝肾功能不全或恶性肿瘤等其他严重疾病者；④对本研究使用药物过敏或本身为过敏体质者；⑤有认知功能障碍或精神病者；⑥合并乳酸性酸中毒、糖尿病酮症酸中毒或肾脏病变等其他DM急慢性并发症者；⑦1型糖尿病。

1.2 方法

两组均采取相同的基础治疗措施，具体包括：①改善生活方式、抗凝、降压、降糖、调脂、控制体重等基础治疗策略；②应用降糖药物、血糖监测、饮食控制、糖尿病教育、合理运动等综合降糖治疗措施；③医学营养治疗、运动治疗、药物治疗等综合干预措施。具体参照《指南》[7]中制定的详细方案执行。对照组：在此基础上，予以甲钴胺片[卫材（中国）药业有限公司，国药准字H20143107]无误；具体为0.5 mg·次-1，3次/天。观察组：在对照组基础上，给予当归四逆汤治疗；具体包括：①处方：当归12 g，芍药、桂枝各9 g，通草、炙甘草各6 g，细辛3 g，大枣8枚；②煎服方法：由我院煎药室统一用文火煎制，每剂药煎取2袋，每袋200 mL，并采用真空包装；每天1剂，分2次于早晚温服；③随症加减：兼有水饮呕逆者，加生姜9 g，吴茱萸6 g；下肢（尤以足疼痛更甚者），加木瓜6 g，牛膝5 g，川断、鸡血藤各10 g；男子睾丸掣痛、寒疝、肢冷脉弦、少腹冷痛或妇女经期腹痛者，加香附、乌药各6 g，茴香、良姜各10 g。两组均以4周为疗程。为提高DPN患者用药依从性，治疗前对两组患者应予以针对性的健康教育。用药期间嘱每位患者保证良好的生活习惯，禁止烟酒，禁食辛辣油腻之物，保持情绪稳定。

1.3 观察指标

记录比较两组中医证候疗效，治疗前后进行多伦多临床评分系统（TCSS）评分、神经传导速度及血清AEGs、Cys-C、Hcy水平变化情况，并评价两组用药安全性。

1.3.1 证候疗效判定标准

参照《诊疗规范》[8]中相关内容制定：①显效：临床症状与体征明显改善或基本消失，疗效指数（N）≥70%；②有效：临床症状与体征均有好转，30%≤N＜70%；③无效：临床症状与体征未见改善，或反而加重，

1.3.2 TCSS检查[9]

①TCSS：包括感觉试验分（针刺觉、轻触觉、位置觉、温度觉、震动觉，0-5分）、症状分（足部疼痛、针刺感、共济失调、发麻、无力、上肢症状，0-6分）、反射分（膝、踝反射，0-8分）3项，总分最高19分，且评分越高说明神经功能受损越严重；②每位患者均分别于治疗前、治疗4周后各进行1次TCSS检查。

1.3.3 神经传导速度测定

①于治疗前和治疗4周后对两组患者各进行1次肌电生理检查，仪器运用肌电图仪（德国Schwarzer，型号：Schwarzer Topas）；②检查基本要求：嘱患者平卧，环境安静舒适，室内温度以20℃-25℃为宜；③测定内容：两侧肢体腓总神经、正中神经的SNCV、MNCV，并取平均值，且所有检查过程均由同一组专业人员完成。

1.3.4 血清AEGs、Cys-C、Hcy水平检测

①所有患者分别于治疗前和治疗4周后清晨各采集1次3 mL空腹肘静脉血，离心分离血清，并保存于-80℃冰箱中待检；②AEGs、Cys-C、Hcy均应用酶联免疫吸附测定法（ELISA）测定，仪器采用全自动生化分析仪（型号：ALCYON300，美国雅培公司）；③试剂盒均购自广州华韵生物科技有限公司，各指标测定步骤均需严格依据其配套说明书进行。

表2 两组中医证候疗效比较

1.3.5 安全性分析

①用药前后常规检查每位患者的心电图、肝肾功能及血尿便常规等；②详细观察并记录治疗期间两组患者由药物所致的不良事件。

1.4 统计分析

采用统计软件SPSS19.0分析数据，计数资料以百分比（%）表示，运用χ2检验，计量资料以 xˉ±s表示，应用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 中医证候疗效比较

治疗4周后，观察组总有效率为89.7%（35/39）明显高于对照组的71.8%（28/39）（P ＜ 0.05）（表2）。

2.2 TCSS评分及神经传导速度比较

与本组治疗前对比，两组治疗4周后TCSS评分均显著下降（P＜0.01），腓总神经与正中神经的SNCV、MNCV值均显著提高（P＜0.01）；且观察组治疗4周后TCSS评分及神经传导速度的改善效果均显著优于对照组同期（P＜0.01）（表3）。

2.3 AEGs、Cys-C、Hcy水平比较

两组治疗4周后血清AEGs、Cys-C、Hcy水平均显著低于治疗前（P＜0.01）；与对照组同期相比，观察组血清AEGs、Cys-C、Hcy水平的改善效果均更为显著（P ＜ 0.01）（表4）。

2.4 安全性评价

两组用药前后心电图、肝肾功能及血尿便常规检查均未见明显改变，治疗期间亦无不适症状，且均未出现明显不良反应。

表3 两组治疗前后TCSS评分及神经传导速度对比（xˉ±s,n=39）

表4 两组治疗前后血清AEGs、Cys-C、Hcy水平比较（xˉ±s,n=39）

3 讨论

研究指出[10]高血糖是引起DPN的根本病因，当机体处于高血糖状态时，会诱导线粒体形成反应性氧化产物，导致线粒体功能障碍与细胞氧化应激损伤，进而可引发DPN。但现代医学对于DPN的确切发病机制目前尚未完全阐明，主要观点认为DPN是由多重因素共同作用所致，包括：括免疫因素，细胞因子异常，代谢紊乱，氧化应激，神经营养因子缺乏和血管损伤等诸多因素。甲钴胺属内源性的辅酶B12，在体内由Hcy所涉及的转甲基反应中辅酶B12起到了重要的催化作用。王东强等[11]动物实验表明，甲钴胺具有抗受损神经元凋亡的作用，从而可促进受损神经组织的功能恢复。当前，甲钴胺已普遍应用于临床周围神经病变和高Hcy血症的治疗。同时《诊疗规范》中也将甲钴胺作为DPN西医神经修复对症治疗的推荐用药[8]。

DPN属中医“消渴痹证”等范畴。中医学认为DPN因消渴病久病不愈，阴津亏损、气血阴阳亏虚，血失濡润而成瘀，脉络痹阻所致。因而血虚寒凝、脉络瘀阻是引发DPN的重要病机[12]。其治则应以温经散寒、养血通脉为主。故本研究采用当归四逆汤治疗，本方以桂枝汤为基础方，倍大枣，去生姜，加通草、细辛、当归而组成。方中当归味甘辛温无毒，有补血和血、润燥滑肠及调经止痛之效；桂枝味甘、性辛温，有温经通脉、发汗解肌之功；两者共为君药；芍药性味微寒，有养血敛阴、平抑肝阳、柔肝止痛之功效，可助当归补益营血；细辛辛温，有散寒、开窍、行水、祛风之效，可助桂枝温通血脉；此二者共为臣药。大枣甘温，可用于补脾和胃、调营卫、益气生津、解药毒；通草味甘微寒，能通气下乳、清热利尿，以畅血行；甘草有清热解毒、益气健脾养血之功；此三者共为佐药。其间重用大枣，既能防阴血因细辛、桂枝的燥烈大过而被伤及，又可与归、芍合用以补营血。与此同时，甘草亦为使药，用于调和诸药。全方可共奏祛寒、补血、通脉之功效，恰好切合DPN阳虚寒凝血瘀证的病机要点[13]。

TCSS评分可将DPN患者的临床症状与体征具体量化，进而能深入的了解此类患者病情的严重程度，更有助于全面地评估患者的病情和预后，且该评分系统简便易行、方便实用。本研究显示，加用当归四逆汤治疗的观察组治疗4周后中医证候的总有效率高达89.7%，较仅采取西医综合治疗的对照组明显升高，且观察组治疗4周后TCSS评分显著低于对照组同期，这与丁伟等[14]报道一致；提示当归四逆汤组方严谨，对患者机体能从整体上进行调节，平衡气血阴阳，故而将该方剂应用于DPN的治疗，可起到标本兼治的效果，更有利于缓解患者的临床症状与体征。肌电图是临床客观评价肌肉和神经功能的重要诊断手段，能有效地将神经传导速度量化。本研究中，观察组治疗4周后神经传导速度的改善效果均显著优于对照组同期；与张晓伟等[15]研究结果相似；说明DPN加用当归四逆汤治疗更有利于提高患者的神经传导速度。当归四逆汤中君药（当归、桂枝）和臣药（芍药、细辛）均具有改善血液循环，促进血管生成、扩张血管，保护与恢复神经功能等多重药理作用[16-18]；这可能也是该中药方剂明显增加DPN患者神经传导速度的重要原因。

AEGs是过量的糖与蛋白质结合而成的产物，具有高度异质性，一般情况下，机体中AEGs的形成速度是极其缓慢的，当患者机体血糖持续维持在高水平时，促使AGEs大量产生，当AGEs沉积于神经组织时，极易与基质蛋白、髓鞘蛋白及细胞骨架蛋白等结合，破坏神经结构，引发神经病变[10]。本研究显示，观察组治疗4周后血清AEGs水平显著低于对照组同期，与陈威妮等[19]报道一致；表明采取当归四逆汤治疗更能有效降低DPN患者机体AEGs水平；这可能是其治疗DPN的重要机制之一。Cys-C是一种碱性非糖化蛋白质，广泛存在于体液和机体所有有核细胞中。Hcy属含硫基的氨基酸，其含量升高时易损伤血管内皮细胞，影响神经髓鞘。有研究指出[20]，血清Cys-C、Hcy水平可用于反映DPN病情的严重程度，是DPN的独立危险因素。本研究中，与对照组同期相比，观察组治疗4周后血清Cys-C、Hcy水平的改善效果均更为显著；提示DPN患者采用当归四逆汤治疗更能有效改善机体Cys-C、Hcy水平，这可能是其治疗DPN的另一重要机制。从用药安全性角度分析，采用当归四逆汤治疗过程中患者并未出现明显不良反应/事件；这与陈威妮[21]等报道一致。可见，该治疗方案是安全有效的。

综上所述，DPN患者应用当归四逆汤治疗更能有效缓解临床症状与体征，提高神经传导速度，降低AEGs水平，改善微循环，疗效显著且安全高。但对于当归四逆汤的具体作用机制及长期疗效与安全性，仍需更多大规模、大样本、前瞻性的临床与基础研究进一步证实。