基于模型的中药研发＊

郑青山，陈凯先

（上海中医药大学 上海 201203）

1 背景分析

长期以来，新药的研发在全球范围内面临共同的挑战，即研发效率低下、周期长、成本大、失败率高。寻找新的研发模式和策略成为企业界、学术界和政府监管部门的共同责任，中药新药的研发也是如此。其中，美国FDA（2004）提出“基于模型的新药研发（Modelbased drug development，MBDD）[1]”，迄今已成功实施十五年，值得中药研发的借鉴。

1.1 国外进展

药理学建模与模拟（modeling&simulation，M&S）的研究方法学称为定量药理学（pharmacometrics），重点针对机体不同病理生理状态下的药代动力学（PK）与药效动力学（PD）数据进行建模与模拟，形成有别于生物统计学的另一种模型化数据分析方法（modelanalysis）和定量设计方法（design by simulation）。

西方国家的实践表明，定量药理学是由学术界研究和发起、政府推动、医药企业使用与深化，已贯穿新药研发的全过程。

· 1990年美国加州大学发布药物研发中的计算机模拟指南，此后美国FDA在CDER下设立定量药理学组（Pharmacometrics Group），为新药临床审评提供支撑。

· 1999年美国FDA发布“群体药代动力学研究指南[2]”，产生广泛和深远的影响。

· 2000年欧盟委员会发起了COST B15计划[3]，用以加快药物的研发，重点是临床试验建模与模拟、生物标志物和体内外相关性分析研究。

· 2001年纽约州立大学（SUNY，布法罗市）为定量药理学设立了第一个模型和模拟学位。其他大学也相继跟进，设置定量药理学课程，如明尼苏达大学，奥克兰大学（新西兰），乌普萨拉大学（瑞典），田纳西大学等。

· 2003年美国FDA发布“暴露-反应关系研究指南”[4]，产生广泛和深远的影响。2010年FDA发布“定量药理学2020”[5]发展战略规划，要求至2020年，所有新药均应进行暴露-反应关系研究，而且FDA发表了许多模拟替代部分真实临床试验的案例[6,7]。

· 2004年FDA发布关键创新药路径政策白皮书，首次提出了“基于模型的药物研发（MBDD）”[1]，目的是加快研发进度，降低费用，引起巨大反响。迄今，FDA从事建模与模拟人员已逾200人，分布于不同领域，其中“药品审评与研究中心（CDER)”下有65人，最重要的为“定量药理学审评室（Division of Pharmacometrics）”，其规模已达30人，且仍在扩充。

· 2010年美国NIH发布政策白皮书“后基因组时代的定量药理学与系统药理学”[8]。

· 2015年日本药政主管部门（PMDA）启动制定两个关键性定量药理学指南，用于指导新药群体药动学研究和暴露-反应关系研究，前者已定稿。

· 2018年美国PDUFA VI将生效，这是每五年更新一次的处方药使用者费用法案，将用于实施模型引导的药物研发（model-informed drug development,MIDD）[9]，其原理与MBDD一致，但涉及FDA的九大部门和更广泛的领域，甚至包括了药物化学领域，但至关重要的仍是临床试验结果的定量药理学分析。

·迄今，除美国外，欧盟、日本、加拿大、澳大利亚的药政部门均成立了定量药理学审评组，这些国家每个季度共同召开一次审评案例研讨会（international cluster meeting)。

1.2 国内现状

我国的定量药理学研究开展较早，方法学上基本与国外保持同步，实践上与美欧差距较大，缺少国家层面发展战略，没有进入重大新药创制的资助领域。尽管如此，近十年来发展较快。

·1979年孙瑞元和金正均教授开始组织成立中国药理学会数学药理学专业委员会，数学药理学又称定量药理学，属国际上第一个此类学术组织，并培训定量药理学硕士研究生。

·1987年孙瑞元教授出版了国际上第一本专著《定量药理学》[10]，同年在国家卫生部的资助下组织编写并发布了“实用药代动力学计算软件（3P87）”，后来升级版改称DAS，发行至全国，用户发表论文引用已逾两万多篇。

·2009年在辉瑞公司的赞助下，“北京大学/辉瑞定量药理学教育中心”成立，另外至少有五所高校开设定量药理学研究生课程。

· 2007年以来，每2年召开一次“国际定量药理学与新药评价会议（ISQP）”，规模达500人，为国际重要的交流平台之一。

· 近五年来，国家药监局药品审评中心（CDE）也出台了一系列与定量药理学相关的新药指南，或推荐使用定量药理学方法[11-12]。

· 2016年CDE首开先例，允许药物上市资料用模拟方法替代真实临床试验；同年同意由定量药理学方法减少儿童临床试验的样本量，开启了定量药理学为新药研发服务的实质性进程。

· 2018年中国药理学会定量药理学专业委员会撰写了专家共识“新药研发中定量药理学研究的价值及其一般考虑”[13]，旨在推动基于模型的药物研发。

1.3 中药新药研发

我国的中药新药研发目前正处于艰难的探索之中，但可以预期，在中药新药研发模式上，一定是多种模式并存，例如：

· 回归传统模式：在中医理论指导下，以特殊的剂型和包装存在，类似于日本的做法。

· 走向现代模式：理论上以多成分、多靶点为特点发挥疗效，关注药效成分和作用机制的探索，其安全性、有效性、组方合理性获得科学的支撑。

同样可以预期，随着科技进步，现代中药的最终成药形式是成分明确的大复方，抗艾滋病的“鸡尾酒疗法”充分说明其存在价值。

现阶段的复方中药对其药效物质基础探索偏少，但根据化学药来推测，以下特点理应成立，也属于本模式的应用前提和假设，诸如：

· 理论上需要作用于多靶点方能起效的疾病，适用于选择多成分中药，这也是复方药物的存在价值。

· 中药有效成分不甚明确，一般认为只有入血且达到较高浓度的成分，方能起效；每个入血成分，不论是否为有效成分，均有各自的药动学特征。

· 有效成分存在“治疗浓度窗”，即达到一定浓度方能发挥作用，超过一定浓度无益或产生毒副反应。

· 部分无效成分入血存在“安全浓度限”，即低于此限，不引起生物学反应，高于此限产生毒副作用。

· 部分中药成分在体内有可能产生活性代谢产物，成为有效成分之一。

· 中药多成分之间有可能产生相互作用，即成分吸收后在体内会产生“自然配伍”效应，如协同或拮抗等。

· 中药某些成分的吸收和代谢可能受食物、肝药酶等影响，导致有效成分血药暴露的增加或降低，从而影响疗效。化学药的这类影响会在用药说明书中加以描述，让医师和病人知晓，以便合理用药，中药也应如此。

因此，中药的药效物质基础不可回避，从化学药的实践来看，有必要一一研究和阐述，对提高新药研发成功率和临床合理用药有益。在不明确有效成分的情况下，可以参照美国FDA（2004）“植物药研发指南”[14]，将血液中已知的有效成分、血药浓度较高形成完整的药时曲线的代表性成分称为“化学标志物”，其含义与药效学中的“生物标志物”相对应，具有重要的临床指导意义。

另外，生物标志物的发现已列入美欧等西方国家的发展战略中，并随着生物检测技术与定量方法、大数据与人工智能算法、计算机技术等快速发展，也进入一个快速发现阶段，预示中药新药应用定量药理学的时代已经到来。

如果化学标志物和生物标志物能够确定，建立中药PK/PD模型成有可能，从而引导中药的研发，达到以下标准：

1.疗效确切：分析暴露-疗效关系，为复方有效性、组方合理性的判断提供了客观的证据，同时用于质量控制标准的制定。

2.安全可控：可分析暴露-安全性关系确定治疗窗，也可用于质量控制标准的制定。

3.机制剖析：从化学药的实践来看，机制探索对成药性极为有益，可减少盲目性，中药也不例外。

综上所述，本文将借鉴国内外模型化新药开发模式，阐述定量药理学分析原理，着眼于中药新药研发中几个关键性阶段的要点，提出原则性考虑，以期为我国中药新药研发提供一种新模式，即基于模型的中药研发。另外值得强调的是，由于中药新药本身的复杂性，并不否定其他研发模式的合理性。

2 模型的概念与分析特点

本文中的模型是指数学模型，特别是指药理模型与统计学模型的结合，形成混合效应模型。近五十年来，随着计算机科学和计算方法的快速发展，模型的新概念和新思想日益增多，有时形成混乱，下文对此进行总结、归纳和厘清。

2.1 一般概念

药物吸收代谢、机体反应、作用机制、疾病状态、试验过程等动态过程都可以用数学模型来表达，亦即模型建立（modeling）和参数估算（estimation），属知识的量化总结。而模拟（simulation）和预测（prediction）是模型的应用，两者无本质的区分，前者强调应用条件，如模拟场景设置，又称仿真；后者偏重模型最终结果的输出。模型具体应用时，根据其确定性又分为内推（interpolation）和外推（extrapolation）。内推是用模型参数推测建模同等数据范围内的未知结果，外推是用模型参数推测超出建模数据范围外的未知结果。只有稳健的模型才有应用价值，所以模拟和预测之前需要对模型的稳健性进行评价，又称验证（validation），后者又分为内部验证和外部验证。通常用图法评价准确度（如诊断图和VPC）、Bootstrap评价精密度和统计学方法（OFV）等进行内部评价结果。外部验证涉及更广泛的要求，不仅限于外部数据，甚至包括逻辑推理、专业判断和间接证据。例如，同类药作用特征、疾病变化特点、病理生理过程等均可作为参考。

在新药研发中提倡定量药理学早期介入，并全程参与。与统计分析（statistical analysis）最大的区别在于，定量药理学分析（pharmacometrics analysis或model-analysis）对生理、病理和药理知识的依赖性，而且可以解释和量化表达量效关系、时效关系、个体间差异，找出影响因素并加以控制。例如，7个连续剂量产生了7组疗效数据，分析量效关系时，常用的统计学方法是做组间两两比较，用P值表示组间的统计学差异。虽然统计学也可以将剂量当成连续变量进行回归模型分析，但出于对假阳性的担忧，两两比较方法通常被作为保守的方法而采用，而定量药理学则采用有着受体结合和酶动力学理论基础的S型Emax模型，用3个参数（如Emax,ED50,γ）表达量效关系。即使是在药物机制/靶点下游的临床终点，大量临床试验也证明了Emax模型的可靠性[15,16]。因此，对于这类量效关系数据，定量药理学分析有理论基础，内涵丰富，各参数有明确的意义，可以模拟不同场景，而且对数据的利用极为高效，研究结论紧密切合应用要求，优势明显。

2.2 分析特点

定量药理学分析和研究有以下特点：

1.关联不同的动态性数据：建模数据涉及药物、疾病和试验过程，即表现为时间（kinetic）和/或空间（dynamic）依赖性，如药代动力学(pharmacokinetics,PK)和药效动力学(pharmacodynamics,PD)、时间-事件发生（time-event）数据等，数据间有因果的关联性（即PK/PD），这也是模型建立的前提。

2.允许数据合并：定量药理学分析可以合并不同阶段的试验数据，进行滚动分析，贯穿临床试验全程，使模型不断修正和完善，数据量越大获得信息越多，甚至结果直接写入用药说明书中。例如FDA批准用药说明书的许多注意事项就来自这种分析，这也是不同于其他方法的一个显著特点。当然也可以剔除有因的异常数据。

3.接纳间接比较：生物统计学分析要求头对头比较，才能获得确证性结论，而定量药理学分析由于有严格的模型验证过程，基于模拟的多样化敏感性分析，对此没有严格要求。

4.支持亚组分析结论：定量药理学分析基于动态数据，其结论的背后往往存在证据链的支撑，例如总体有效而某个亚组人群无效时，统计学分析多当作随机效应加以忽视，不作为确定性结论。但定量药理学在PD分析中，由协变量划分的某个亚组人群无效时，会找出其他证据加以支撑，如PK中的暴露过低，而且作为确证性结论，甚至通过模拟，提示在多大的剂量方可有效。

5.利用模拟决策：如果一旦证实模型稳健，可应用模型进行的预测和外推，为研究决策提供依据。例如，无法在人体开展试验时，基于动物PK/PD数据的模拟结果，直接用于新药注册，称为动物法则（animal rule）。

正因为定量药理学具有以上的特点，可以尽早地使用，前期数据支持后续试验设计和决策，或者提前获得研究结论，从而提高了研发效率。

2.3 模型分类

定量药理学是处于发展中的科学，概念和分类一直在演变，极易引起混乱，有必要厘清和统一。目前最常用的模型包括三大类，即疾病模型（没有药物干预或者只使用安慰剂）、药物模型（剂量-暴露-反应）、临床试验模型（临床试验中受试者用药依从性以及脱落的影响）。药物模型中量化的时间-暴露关系属于PK模型,量化的时间-反应（疗效或者不良反应）关系属于PD模型，而量化的暴露-反应关系属于PK/PD模型。

建模方法包括经典法、群体法（population approach）、生理学法（physiologically-based approach）、外推法（extrapolation，含 IVIVC/E）、荟萃法（meta approach）、系统生物学法(systems biology)等，相应地形成PK/PD模型、群体PK模型(PPK)、群体PD模型(PPD)、生 理 PK 模 型 (PBPK)、外 推 的 PK 模 型（extrapolation-based PK,EBPK）、模型化荟萃分析(model-based meta analysis,MBMA)、定量系统药理学模型(quantitative systems pharmacology,QSP)等。

每类模型均有应用前提，根据研究目的选择应用。其中群体法由美国Sheiner LB等提出，又称非线性混合效应模型（non-linear mixed effects model,NONMEM法），主要目的是鉴别并量化可以解释的个体间变异，并同时接受和量化个体差异不可解释或者随机分布的变异。混合效应(mixed effects)指这两类变异,前者又称固定效应(fixed effect),后者又称随机效应(random effect)，目前应用最为广泛，在数据允许的前提下，这是建模与模拟的标准化方法。此类方法依赖于临床试验数据来建立模型，以发现和量化固定效应，解释个体间差异，而不是假设固定效应是已知的。与之相对应的另一类模型是基于机制的模型(mechanismbased model)，例如PBPK模型和QSF模型。这类模型通常假设固定效应是已知的，而且没有随机的不可解释的个体间差异。其模型结构复杂，目的是将已知的人体病理生理知识对PK和PD的影响变成系统模型和参数而适用于所有药物，其最大的优点就是可以外推,而且可以预测干涉任何一个中间环节或者多个环节对整个系统的影响。由于模型参数多，对各个层次（如细胞、器官、组织、人体)的数据量和整合要求高，人体尤其是患者的数据缺乏成为建模的制约因素，导致多数模型和参数依赖于体外实验或者动物数据。目前此类模型在监管部门的应用还仅限于PBPK模型在药物相互作用的预测，同时还要经过临床数据的检验和参数校正。随着经验和数据的积累，以上两大类模型在逐渐趋同，比如体重对药物清除率的影响多符合指数模型 (power model or allometric model)，可 直 接 在NONMEM模型中校正，无需进行探索。一些PBPK模型也由于不能准确预测临床数据或者缺乏相关数据，而逐渐放弃完全的PBPK模型(full PBPK model)，改用通过临床数据建模的最简化PK模型(minimal PBPK model)。当然，首次建模都是依据相关数据、理论和假设，基于机制的模型也不例外。模型是否可用，特别是外推，要取决于该模型能否正确量化真实的复杂病理生理状态和药物相互作用。在疾病机理尚未明了的情况下,多数模型还是属于目的导向的模型(fit-forpurpose model)[17]

尚有一些重要模型值得解释：

1.暴露-反应模型（exposure-response model,E/R）：也属PK/PD模型，在大样本试验中可以利用个体的单点PK和PD数据，因此具有极为重要的意义。

2.疾病进展模型(disease progression model)或安慰剂效应模型：也可以理解为无治疗或零剂量的特殊PD模型，在安慰剂效应明显的疾病领域，如果有未经治疗病人的数据，疾病进展模型和安慰剂效应模型有所不同[18]。此类模型对新药疗效的评价具有重要价值，尤其可以量化对照组的疗效，从而为III期临床试验的设计和样本量计算提供依据。此模型也适合评价生物 标志物与临床终点的关系，以确定生物标志物的应用价值。

3.临床试验模拟(clinical trial simulation，CTS)：属于虚拟化临床试验，目的是发现影响试验的关键点和解决方案，从而优化临床试验方案的设计，尤其对无法大规模开展的儿科试验具有重要意义。实际上为众多模型的综合应用，包括PK/PD模型、临床试验模型（脱落模型、依从性模型等）、疾病进展模型或安慰剂效应模型等。

3 临床前和0期临床试验

FDA颁布的“探索性新药临床试验研究”[19]中，将I期试验之前进行的小剂量、短周期、少量受试者的临床试验称为探索性IND期（即0期），主要用于药动学、作用靶点指标、生物标记物的药效学评价，以提高后续研究效率和成功率。0期试验多属研发企业的内部行为，并非新药注册的必需研究，但对中药研发意义重大，值得借鉴。中药新药的原方药材一般属于上市产品，直接用于人体试验的安全性风险较小，不应按照“临床前-临床I期-临床II期-临床III期”的套路推进，可以按照“临床-临床前-临床-临床前”的反复循环开展，甚至某一段时期“临床/临床前”并行实施。例如，临床试验中发现中药有引起女性月经紊乱的趋势，应立即启动生殖毒性的评估，即临床与毒理试验并行开展。总之，应建立问题或风险导向的研发策略和试验设计思路。

3.1 中药PK试验

临床实践证明，多数药物有着共同的规律，即存在一个有效和安全的“治疗浓度窗”，有时为了尽快达到治疗浓度，采取首剂加倍等方式以尽快起效。中药同样不会例外，但长期以来对入血成分的临床研究重视不够，放弃对作用机制的剖析，以“黑箱”以对，无法形成证据链，造成诸如：

· 研发过程中常陷入“似乎有效，又似乎无效”的奇怪逻辑，导致后续研发决策的难度大、效率低。

·“安全有效、质量可控”的证据等级较低，以致疗效判断上见仁见智。

· 入血成分过少，需要长期给药并在体内蓄积方能发挥疗效，这是中药起效慢的主要原因之一。

· 如果有效成分代谢过快，无法达到治疗浓度，改成缓控释制剂是化学药的做法，中药理应采纳。

但是，中药研发也有优势，原方的药材一般都属上市产品，为0期人体PK试验提供了“天然”的保障，中药研发需充分利用。如前言部分所述，选择化学标志物进行PK研究，目前已有重要文献和复方口服中药的成功探索：

· FDA（2004）在“植物药研发指南”中倡导进行PK研究，其检测成分选择植物药中已知的有效成分，或代表性的标识成分，或主要化学成分。如果现有的分析化学技术仍不能满足药动学检测的需要，建议可用生物效价的生物检定方法分析，尽可能完成PK研究。

· 李川等（2008）[20]用复方丹参滴丸进行人体多成分PK试验，发现七个主要入血成分中，只有丹参酮的暴露量较大，且有剂量-暴露关系，为合适的药动学标志物。

· 贾伟等（2017）[21]用黄芪汤进行人体多成分PK方法学研究，列举了所测出3个成分和1个代谢产物，具有完整的药时曲线，为中药PK建模和模拟提供了数据基础。

因此，提倡不同研发阶段尽可能开展PK试验，并与疗效和不良反应相关联，可以提供药物有效性和安全性的核心信息（heart information），包括：

· 动物PK研究和生物利用度

· 疾病动物模型的有效浓度测定

· 动物毒代动力学研究

· 0期人体PK试验

3.2 中药PD试验

PD指标的选择与化学药并无不同，临床终点、生物标志物和不良反应均属此类。由于建模要求PD指标应灵敏、精密、变化快速，且与临床终点相关，因此疾病生物标志物具有特别重要的意义。本文将潜在的替代临床终点、机制研究指标（如受体占有率）、短期疗效指标等均视为生物标志物。国际公认的生物标志物已有数十种，但远远不能满足实际需求，寻找合适的生物标志物成为重要课题。或者说，化学标志物与生物标志物的同步发现，是本模式能否成功实施的关键问题。

· 美国FDA专门设有“生物标志物认定流程（Biomarker Qualification Program）”，规范和支持生物标志物的研发、认定和应用。FDA与NIH另有专门的联合工作组。

· 生物标志物往往与机制相关，如与化学标志物关联，会提供极为重要的成药性信息。陈竺等（2008）[22]在复方黄黛片机制探索中，选择三个代表性成分（砷、丹参酮IIa和靛玉红）和多水平指标（如细胞、分子等可以作为生物标志物），成功剖析了本方治疗急性早幼粒白血病的有效性、作用机制和组方合理性，呈现了复方黄黛片疗效的强有力证据链。

因此，提倡中药临床前实验，同步开展测定生物标志物的PD研究和测定化学标志物的PK研究。同PK试验一样，特别提倡利用中药原方剂开展0期临床试验，甚至在患者人群中进行，避免“动物点头”的研发模式，包括：

· 受体占有率等机制研究（IC50等）。

·如有合适的动物疾病模型，鼓励开展PD与PK关联的实验。

· 0期人体PD试验，尽可能与PK关联。

3.3 组方定量设计

中药的复方设计涉及成分、剂量与配比的寻优。例如包含3个组分的复方设计5个剂量水平，需进行53=125组实验；包含6个组分的复方，如果设计3个剂量水平，就需进行36=729组实验，再加上多指标（多目标函数）的优化，真实的实验研究将难以完成，因此非常有必要引入定量药理学方法，通过高效的定量设计和分析，一般1-2次实验即可达到目的。

中药新药研发经常涉及药材的组方筛选（粗筛），也涉及入血成分因吸收影响的“自然配伍”，主要分析目标都是确定生物学合理性（plausible biological rationale），诸如：

· 药效协同

· 毒性拮抗

· 作用互补

同时，又有成分选择的合理性要求，即：

· 组分合理

· 配比精当

· 剂量优化

如前所述，基于众多成分的中药复方设计或筛选，如果没有定量药理学方法的介入，其工作量极其巨大，采用试错法（trial and error）难以实施。国内已有大量的方法学探索，最常见的高效设计模型为：

· 析因设计

· 正交设计

· 均匀设计/拉丁方设计

以上均为高效均衡设计，可减少样本量和实验工作量。如果设计上精密整齐、受试者均衡一致、观察指标灵敏稳定，所需样本量越小。反之，影响因素越多、个体差异越大、指标离散度大或重现性差者，样本量越大。组方实验设计根据专业要求选择。因此，由于计算能力和技术的提高，对计算方便的整齐设计要求降低，可以有一定的灵活性。

· 动物实验：多采用以上高效均衡设计的方法。

· 临床配伍试验：多采用简化均衡设计(alterative design)方法，当数据量很大时，不影响分析模型的使用。

· 血药浓度：中药复方甚至单一中药，中药化学标志物的入血成分可形成“自然配伍”，对于有效成分和配伍发现，具有重要意义，值得探索。

在分析模型中，药物相互作用的概念需要厘清，其性质无需过细划分，用“协同（synergism）”、“拮抗（antagonism）”和“相加（additive）”描述即可。协同指药物合用时1+1＞2的获益，拮抗则相反，相加指1+1=2的获益。这种获益可以是药物合用剂量的减少而疗效不变（适用于等效图法和中效原理），也可以为合用药效的增强（适用于权重配方模型、多元回归模型）。

分析模型已有大量的文献报道，已能满足不同数据的要求。

· 多元回归模型（包括曲面模型）[23]

· 中效方程（包括等效图法）[24]

· 权重配方模型（Emax类模型和指数型回归模型）[25]

4 基于模型的临床试验

由于网络化技术的进步，临床试验数据实时采集成为常规，使得实时数据分析和决策成为可能。在美国FDA的倡导和推动下，传统的临床试验模式和研究分期开始改变，高效灵活的无缝连接试验日益增多，但研究内容并没有改变。

4.1 首次人体试验

首次人体试验（first-in-human，FIH）是典型的临床药理学试验，通常进行剂量递增，主要观察受试者的耐受性反应和药动学特征，同时观察多种次要指标和探索性指标。一般在健康人群中开展，也可选择患者进行多次给药研究。

FIH的起始剂量的估算方法有多种，主要包括：

（1）FDA推荐的NOAEL法[26]

（2）EMA推荐的MABEL法[27]

（3）PK/PD法[28]

实际上，以上三种方法正逐渐趋同，均基于PK/PD模型引导的综合法，也是最为安全高效的方法，可以简化为以下三个步骤：

1.PD分析，即临床前PD建模。根据受体占有率、量效关系建模结果，以及受体亲和力的种属差异和换算关系，计算IC50、EC50、ED50、ED80等人体药效学参数；另外，可以用心电图QTc、血压、心率等灵敏安全性指标作为PD指标。

2.PK分析：即人体PK参数的外推。将动物PK参数外推人体PK参数，可选择的方法包括异速放大法（allometric scaling）、体外体内法（IVIVE）、Css-MRT法和PBPK法。

3.PK/PD分析：根据外推的人体PK参数和PD参数，模拟不同的给药方案（给药剂量和给药间隔），寻找最低有效剂量、剂量递增幅度、最大剂量。为发现最大剂量应事先确定PK/PD限制性阈值（PK/PD threshold），如达到IC90（ED90）血药浓度、事先确定的安全限、动物NOAEL的暴露量、限制毒性剂量等。

由上可知，FIH之前实际上已经模拟出首次人体试验方案和外推的临床结果，在FIH试验期间，可以验证、修正、更新外推的PK/PD参数，指导后续剂量递增研究，并不断重复以上过程。

在FIH阶段，血药浓度与QTc关系（C-QTc）的模型化分析用于豁免昂贵的全面QT试验（TQT），已被FDA和ICH所推荐和认可[29]

4.2 扩展的概念验证试验

概念验证（proof of concept,PoC）通常属小样本探索试验，是在患病人群中初步发现受试药的目标人群和有效性。一旦达到PoC目标，试验应立即进入扩展期，包括扩大样本量、扩大剂量组别、增加对照组、延长疗程等，直到达到早期试验全部目的，体现出无缝设计（seamless design）的高效率模式。因此，扩展的PoC试验属于动态设计（adaptive design），允许实时修改试验方案。

中药PoC试验优先建立化学标志物与生物标志物的模型化关系，由此高效地发现和解释可能遇到的问题，制定研究策略和设计研究方案，特别是目标人群选择、给药方案确定（给药剂量和间隔），是否按体重给药，以及化学标志物间相互作用和自然配伍规律探索等。

在此阶段，FDA认可用生物标志物作为替代指标进行剂量发现研究，PK/PD模型是重要的研究工具，将大大加快临床试验的进度。在FDA的审评案例中，定量药理学方法甚至推导出非劣效界值[30]。疾病进程模型和标准治疗的模型化荟萃分析（MBMA）可提供安慰剂和标准治疗的疗效尺度，可提供有效性的参考判据（见后）。

4.3 确证性临床试验

新药后期的临床试验，特别是III期确证性临床试验，将提供新药成败的关键性证据，样本量大，疗程通常较长，受试者个体差异大，疗效指标不仅观察生物标志物，更重要的是观察临床终点。化学标志物直接与临床终点的模型化分析显得特别重要。例如，FDA“定量药理学2020”发展战略中，要求每个创新药都要进行暴露-反应（E/R）关系分析，评价给药方案是否最优，发现疗效和安全性的影响因素，用于撰写用药说明书，以利于指导临床合理用药。如前文所述，E/R模型（亦即PK/PD模型）将合并前期同类数据，通常采用群体方法进行建模与模拟分析。

值得注意的是，自制的证候量表作为疗效指标应特别慎重，要有足够的信度、效度、反应度和公认性。

4.4 标准疗效尺度研究

基于文献数据，可以建立目标适应症的安慰剂效应模型以及标准治疗效应模型，作为判断新药是否有效的尺度工具，在小样本量的早期临床试验中判断其开发价值，制定受试新药的后续研发策略，这是国外大型制药企业的通常做法；也可用于后期判断新药的作用特点和上市价值。

其中，安慰剂效应或疾病进展模型（diseases progression model,DPM），反映疾病在不干预情况下的自然转归。FDA自行研究并发表了不少DPM，甚至作为FDA定量药理学的发展战略之一，曾批准企业建立的DPM作为新药研发的工具箱内产品，可见其重要程度。

模型化荟萃分析（model-based meta analysis,MBMA）[31]是建立以上标准尺度模型的最好方法之一。首先，通过系统评价的文献检索方法，获得安慰剂或标准治疗的文献；其次，从文献中采集各类数据，建立分析数据库；第三，建立尺度模型，验证通过后，作为研发工具使用。

中药新药同样可以采纳以上方法进行研发，甚至直接用化学药或生物药的标准疗效尺度进行疗效和作用特点的的评判，也可以探索中药证候疗效指标及其应用价值，以决定其上市价值和研发策略。

5 挑战与展望

鉴于定量药理学建模与模拟技术的重要性，以及中药新药开发难度，本文提出“基于模型的中药研发”模式，供适合于化学标志物和生物标志物均明确的中药研发。尽管如此，尚面临诸多挑战，需要大量的创新研发路径予以支撑。

1.尽管一些实例在某些重要环节支撑了本研究模式的提出，但尚缺少完整的成功范例。不过国外化学药与生物药的大量案例，具有重要参考价值。

2.研究中需要配合诸如动态临床试验设计方法、风险导向的临床前与临床循环推进等开发战略。

3.需要多学科的合作研究，例如中药研发人员、临床专家、定量药理学专家共同协作和参与，特别是国家新药审评机构的专家，与中药研发企业共同讨论具体策略和研究方案，甚至建立FDA正在倡导的试验数据实时接收、实时审评的模式。

4.从西方的经验来看，政府对定量药理学的推动作用特别巨大，例如美国FDA和NIH发布了多个定量药理学相关的政策白皮书，又在生物标志物发现和鉴定中相互合作，值得我国借鉴。

总之，随着制药企业界、学术界和药监部门对定量药理学认识的提高，各国成功案例的增加，以及科技本身的巨大进步，可以预见，定量药理学在我国中药新药研发中将会发挥越来越大的作用。