国医大师张大宁教授治疗CKD3期用药规律研究＊

生晓迪，陈 超，徐 英，樊威伟，谢桂楠，毛亦佳，杨月萍，周世芬＊＊，张 冬

（1. 天津中医药大学研究生院 天津 301617；2. 天津中医药大学第一附属医院 天津 300193；3. 天津市中医药研究院附属医院 天津 300120；4. 天津中医药大学循证医学中心 天津 301617）

慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease,CKD)是一组呈进行性发展的难治性疾病，其患病率、死亡率逐年升高，己成为全球范围内严重影响人类健康的主要疾病之一[1]。2017 年的数据显示慢性肾脏病位居致死原因的第12位，患病率为9.1%，[2]，有研究预测到2040年CKD 将会成为减少人类寿命的第五大杀手[3]。CKD3期是稳定病情、延缓进展的关键时期，若不予以积极治疗，将很快进入慢性肾脏病的终末期，因此CKD3期的有效治疗对于控制整个慢性肾脏病的进展具有重要意义。对于CKD 的治疗，目前西医主要以控制原发病、防治并发症、避免疾病进展的危险因素等为主，虽已取得一定疗效，但在远期疗效和经济效益方面不尽人意，而中医药在延缓CKD 进展、保护肾功能、改善患者生活质量等方面具有显著优势，疗效确切[4]。国医大师张大宁教授悬壶桑梓50余载，对中医肾病有着自己独特的见解，提出了“肾虚血瘀论”、“心－肾轴心系统学说”等理论，创立了“补肾活血法”，在论治CKD 方面成就斐然。

中医药的个性化和非标准化，既是中医药的特色也是影响中医药传承工作发展的原因之一。随着计算机领域的飞速发展，数据挖掘技术已在名中医经验的传承工作中得以应用，可以充分分析出其中蕴含的新理论和新方法，将大量的隐性信息转变为显性信息[5]，对中医传承模式的推动有变革性作用[6]。本研究运用“中医传承辅助平台（V2.5）”系统，对张大宁教授诊治CKD3 期的门诊医案进行数据挖掘，系统化探索张大宁教授诊治CKD3 期的用药规律和临床经验，以期为临床治疗CKD 提供借鉴与思路。本研究纳入的医案均来源于天津市卫生和计划生育委员会中医中西医结合科研课题（No.2017016）的收录，已通过前期的临床研究证实其有效性和安全性[7]。

表1 K/DIGO 指南CKD分期

1 资料与方法

1.1 资料来源

医案均为天津市中医药研究院附属医院张大宁教授门诊诊治的符合纳入标准的CKD3 期患者，就诊时间为 2014 年 5 月至 2020 年 1 月。共 计 108 名患者 ，305诊次。

1.2 研究方法

本研究流程图见图1。

图1 流程图

1.3 诊断标准

1.3.1 西医诊断标准

（1） 慢性肾脏病（CKD）的诊断标准

参照 2002 年 National Kidney Foundation（NKF）制定的《K/DIGO 慢性肾脏病临床实践指南》。慢性肾脏病的定义为：肾脏的结构和功能异常，伴有（不伴有）肾小球滤过率的降低≥3 个月。包括2 个诊断标准：（1）异常的病理改变，有肾脏损伤的标志（血、尿、影像学的异常）；（2）GFR＜60ml/min/1.73m2≥3 个月，伴有（不伴有）肾脏损害[8]。

（2） 慢性肾脏病（CKD）的分期标准

（3） 评价肾功能的公式

本研究采用的肾小球滤过率估算方法，参照2006年我国预估肾小球滤过率（eGFR）协作组制定的适用于中国人的改良MDRD 公式：eGFR(mL/min/1.73 m2)=175×血清肌酐（SCr）-1.234×年龄-0.179（女性×0.79）。

1.3.2 中医诊断标准

参照《中医临床诊疗术语疾病部分》（GB/T16751.1.1997）、《慢性肾衰中医辨证分型和疗效判定标准》和《中药新药临床研究指导原则》制定[9]。

1.4 纳入标准

①符合诊断标准的CKD3 期患者；②医案资料完整者；③就诊次数≥2次者。

1.5 排除标准

①合并其他疾病且处方主要针对其他疾病者；②治疗后血肌酐数值持续升高，病情进展者；③有中药过敏史者。

1.6 数据的收集与规范化处理

参照《中药大辞典》和《中国药典》对中药药名、炮制方法等进行统一规范化处理。将所有的医案信息录入中医传承辅助平台系统并建立相应的数据库。

1.7 数据分析

将张大宁教授治疗CKD3 期的全部处方进行提取，运用“数据分析”功能的核心算法，对药物的使用频次、组方规律、药物核心组合、新方组合等进行分析。

2 结果

2.1 一般情况统计

研究共纳入108名CKD3期患者，男性73例，女性35 例，男女比例为2.1:1；患者最小年龄25 岁，最大年龄 89 岁，平均年龄 57.25±15.38 岁；CKD 原发病排名前3 位的为：慢性肾炎（45.4%）、糖尿病肾病（27%）和高血压肾损害(10%)；CKD3 期主要临床表现为乏力、腰酸、双下肢水肿、夜尿频、腰痛、小便泡沫、纳差、舌暗红、苔薄白、脉沉细等。中医证型分布中本虚证以脾肾气虚证为主（66%）、脾肾阳虚证（22%）为主，标实证以血瘀证（73%）、湿浊证（44%）常见；治法以活血化瘀（71%）、补肾健脾（67%）和化湿降浊（55%）为主。

2.2 用药频次统计

2.2.1 单药使用频数统计

研究共纳入中药处方305 首，涉及中药101 味。使用频数≥100 次的药物共18 种，其中生黄芪、土茯苓、川芎、丹参、五灵脂、海藻炭、大黄、莪术等药物的使用频次≥200次（表2）。

表2 药物使用频次统计表

2.2.2 四气统计

将所有药物进行四气统计，药性使用总频数为5406。药性从高到低频率排序依次为：温性（2054/38%）、寒性（2044/37.8%）、平性（1106/20.5%）、凉性（185/3.4%）、热性（17/0.3%），其中寒性药和温性药使用频次接近，共达75.8%（图2）。

图2 药性频数统计图

2.2.3 药味频数分析

将所有药物进行五味统计，药味总频数为8407次。药味从高到低频率排序依次为：甘味（2866/34.1%）、苦味（2568/30.5%）、辛味（1574/18.7%）、咸味（701/8.3%）、酸味（533/6.3%）、涩味（165/2.1%）（图3）。

图3 药味频数统计图

2.2.4 归经频数分析

将所有药物进行归经统计，共计14510 次。由于部分中药归于多条经络，故归经总频数超过药物使用频次。归经频次从高到低分别为肝经、脾经、胃经、肾经、心包经、大肠经、心经、肺经、胆经、小肠经、膀胱经、三焦经（图4）。

图4 药物归经分布图

2.3 基于“药物关联规则”的组方规律分析

应用系统的“组方规律分析”功能，对305 张处方的组方规律进行研究，设置“支持度”为0.9，“置信度”为0.9，按照从高到低的顺序，将频次＞276 次的药物组合整理成表3所示；运用“药物关联规则”的方法，对305 张处方进行分析，将置信度设置为在0.9 时，可得到138 个药物组合，将置信度设置为1，得到的药物组合绘制成表4。

表3 频次＞276次的药物组合统计表

表4 组方规律分析表（支持度为0.9，置信度0.9）

依据药物之间的同现关系，将其关联规则运用网络图进行展示，可得出张大宁教授治疗CKD3 期的核心处方为：生黄芪、土茯苓、丹参、川芎、五味子、茵陈、五灵脂、蒲黄炭（图5）。

图5 支持度为0.9、置信度为0.9的网络展示图

2.4 基于“熵聚类”的方剂组合规律

2.4.1 基于“复杂系统熵聚类”的核心药物组合

根据药物之间的关联度，将相关度设置为8，惩罚度设置为2。得出药物的核心组合如表5、图6 所示。表5 中的“0”条目为张大宁教授治疗CKD3 期的核心药物组合，“1”条目是通过中医传承辅助平台得出的CKD3期的核心药物组合。

图6 核心药物组合网络展示图

表5 基于“复杂系统熵聚类”的核心药物组合

2.4.2 基于“无监督熵层次聚类”的新处方分析

根据药物核心组合，运用“无监督熵层次聚类”算法，得出了6 首新处方（表6），并运用网络展示功能将新方进行展示（图7）。

图7 CKD3期的新处方网络展示

表6 基于“复杂系统熵聚类”算法的新处方

3 讨论

3.1 病名认识

慢性肾脏病是指各种原因所导致的慢性肾脏损伤，上世纪五十年代，多数医家曾主张将慢性肾脏病的中医病名归于“关格”，正如《伤寒论》中所言：“关则不得小便，格则吐逆”，但张教授却认为慢性肾脏病临床表现多样、病因病机复杂，仅将其中医病名定为“关格”是不精准、不全面的[10]，应将其归于“肾风”“肾劳”“溺毒”“癃闭”“关格”等范畴。

3.2 用药规律

3.2.1 多脏并调，寒温并用

张教授认为人体为一个有机的整体，慢性肾脏病虽病位本在肾，但五脏六腑皆有所累[10]。故在论治慢性肾脏病时，并不是单用辛温纯阳之品以补肾阳，而是通过疏肝[11]、健脾、益胃等方法间接滋养肾气，故药物归经排名前四的分别为肝经、脾经、胃经、肾经。药性中寒性药（37.8%）和温性药（38%）使用频次相近，体现了张教授“寒温并用”的思想。温性药物能温、能补，可明显改善慢性肾脏病“阳虚”的症状；寒性药物能清、能泻，对慢性肾脏病瘀血、湿浊等病理产物有清除作用，“寒温并用”可改善CKD3 期脏腑阴阳失调出现的寒热错杂的症状。药味中甘味药和苦味药使用频次最高，甘味“能补、能和、能缓”，甘温益气以补脾气，甘辛扶阳以助胃阳，具有补益和缓的功效；苦味“能泄、能燥、能坚”，主要针对慢性肾脏病之邪实诸证。

3.2.2 健脾益肾，扶正补虚

张教授抓住CKD3 期脾肾亏虚的病机，在治疗时擅长脾肾双补，补后天以滋先天。常用的补益药有生黄芪、五味子、砂仁、白术、石斛等。本研究的药物使用频次中生黄芪位居第一，张教授取其性微温、补而不燥之性，可避蕴热伤络之虞。主张大剂量生黄芪与活血药物相配，能益气活血，并强调黄芪与升麻配伍，可补气升阳，治疗慢性肾脏病出现的血尿、蛋白尿效果显著。补益药使用频次第二的为五味子，张教授用五味子之理有以下两点：其一，五味子味酸甘，酸甘化阴，与生芪配伍可增强养肝柔肝之用，肝肾同源，可增强滋肾之功。其二，研究[12]表明五味子所含木脂素类化合物具有保肝作用，张师运用五味子来保护肝脏，防止CKD3 期患者大量用药对肝脏造成的损伤，并研发出以五味子作为核心成分的中成药—保肝片，在临床中广泛应用。

3.2.3 活血化瘀，化湿降浊

张教授提出“肾虚血瘀”理论，创立了“补肾活血法”[13]，提倡活血化瘀应贯穿慢性肾脏病的始终，通过活血加强补肾，攻补兼施，相得益彰。常用的活血药物有川芎、丹参、三棱、莪术等，瘀血程度轻者选丹参、川芎合用活血行气，瘀血程度重者选用三棱、莪术合同破血消积。慢性肾脏病随着疾病逐渐进展，水液代谢异常，湿浊内停，可表现为脾肾虚衰、浊毒泛逆之证，故需通过化湿降浊之法以调理脏腑气机。临证时好用土茯苓、荠菜花、蒲公英、败酱草、半枝莲等药。本研究中化湿药物使用频次最高的即土茯苓。土茯苓又名禹余粮、白余粮[14]，张大宁教授认为其具有甘淡渗利、解毒利湿之功效，为化湿之佳品。研究[15]表明土茯苓含有落新妇苷能降低尿酸水平，通过抑制PGE2、TGF和CTGF的生成，发挥保护肾脏功能[16]。

3.2.4 清利阳明，通腑排毒

慢性肾脏病肾气亏虚，排泄失司，小便不利，溺毒蕴蓄，弥漫周身，大肠为溺毒排泄的重要途径。张教授将中医学“通腑排毒”与西医学“肠道清除法”[17]相结合，强调清阳明、通腑气、排毒素是控制病情进展的重要手段，创新性地应用炭类药物，概因药物炒炭之后可减少寒凉、峻下之性而存药物自身之功，且其表面会形成一层活性炭，且有吸附毒素的作用。研究表明炭药可吸收水分，解毒防腐[18]。常用药有大黄炭、海藻炭、蒲黄炭，大黄始载于《神农本草经》，谓其“能推陈致新，通利水谷，安和五脏”。张教授在论治慢性肾脏病时，认为大黄既有排毒之力，也有活血之效。蒲黄具有止血、祛瘀、利尿之功效，主治各种出血症、瘀滞所致的痛症等。海藻，咸、寒，具有软坚消痰、利水消肿之功。蒲黄炭与茵陈、五灵脂共为“茵陈失笑散”，方具有活血化瘀、化湿降浊之功效，是“补肾活血降逆排毒法”中降低血肌酐、保护肾脏的特异性药物组合，团队多次实践证实此方可显著降低血肌酐[19]。

3.3 药物关联分析

传统的药对是将二味及以上的药物一起应用的形式，为医生根据经验得到的固定组合，而本研究中的药对是指两种药物之间的关联度[3]。通过对305 张处方进行组方规律分析发现：生黄芪多与大黄炭、茵陈、五味子、蒲黄炭等药物组成药对使用；土茯苓多与川芎、五灵脂、丹参、黄芪、茵陈、五味子蒲黄炭组合使用；川芎多与五灵脂、丹参、生黄芪、茵陈、五味子组合为用；五灵脂多与丹参、生黄芪、茵陈使用；丹参多与生黄芪、五味子一起应用。通过TCMISS 中核心药物关联规则分析出张大宁在治疗CKD3 期的核心药物为：生黄芪，土茯苓，丹参，川芎，五味子，茵陈，五灵脂，蒲黄炭，大黄炭。方中生黄芪补益脾肾、利水固表，土茯苓清热解毒除湿，丹参、川芎活血化瘀通络，五味子益气补肾、收敛固涩，茵陈失笑散能行血消瘀，大黄炭清泻排毒。全方合用，标本兼治，共奏补肾活血、降浊排毒之功。

3.4 新方分析

共得出新处方6 首（表5）。“新方1”可扶正祛邪、标本兼治、应用广泛，既能治疗脾肾虚弱之本虚证，同时兼顾瘀血、湿浊等标实证，可作为治疗CKD3期的基础方。“新方2”能调理气机、行气导滞，适用于因气机失调所致脘腹胀满、食少纳呆、呃逆嗳气者。“新方3”重补益脾肾、温中止泻，适用于因脾肾阳虚所致完谷不化、大便溏泄者。“新方4”滋补肝肾、健脾消肿，适用于因肝肾阴虚、水湿内停所致腰膝酸软、头晕目眩、盗汗耳鸣、水肿癃闭者。“新方5”可活血化湿、通便降浊，适用于血淤湿滞、浊毒内蕴者，能降低血肌酐的数值。“新方6”可清热解毒、理气化湿，适用于湿热内蕴所致困乏无力、口中异味、大便黏腻、舌苔厚腻者。

3.5 指导临床

张教授将CKD3 期病机概括“虚、瘀、湿、逆”四个方面，并提出“补肾活血、化湿降浊”的治疗大法。“虚”即本虚，CKD3 期是一个综合的症候群，病程迁延难愈，可同时累及肾、脾、肝等多个脏器，在治疗中提倡健脾益肾、扶正补虚，临证时喜用黄芪、白术、太子参、芡实、山药、茯苓、覆盆子、女贞子、墨旱莲、石斛等。病邪久恋，气虚阳衰，部分CKD3期的患者可能伴有不同程度的脾肾阳虚，故张教授多佐以补骨脂、杜仲等温补肾阳之品，旨在少火生气，扶正祛邪。“瘀”即血瘀，张教授认为血瘀即可由气虚、水湿、浊毒等原因导致，又可作为一种病理产物加重本虚之证，强调血瘀贯穿CKD3期的全程，在治疗中提倡辛温活血，常用丹参、川芎、三棱、莪术、五灵脂、蒲黄等以活血化瘀，并提倡化瘀应尽早，以改善肾小球纤维化的程度。“湿”即水湿，CKD3 期患者脾肾功能失职，水液代谢异常，湿浊内停，临证时好用土茯苓、荠菜花、蒲公英、败酱草、半枝莲等以利湿化浊，调畅气机。“逆”即逆毒，为“湿”进一步发展，湿浊不化则浊毒上逆，患者多表现为头目不清、面色晦暗、恶心、口中氨味等症，在治疗中提倡化湿降浊、通腑排毒，多使用大黄、茵陈失笑散、海藻炭、蒲黄炭、大黄炭、升麻等。生活调护对于CKD3 期的治疗至关重要，张教授提出慢性肾脏病应科学、合理饮食，严格把控蛋白质和饮水的摄入量，以减少肾脏负担，同时应注意休息、调节情绪、固护阳气，防止感冒、过劳、不良情绪等对慢性肾脏病的干扰。

4 结论

本研究将名老中医经验与现代数据挖掘方法相结合，运用改进的可信息法、复杂系统熵聚类、无监督熵层次聚类等分析方法，直观、系统地揭示了张教授治疗CKD3 期的用药特点。挖掘药物之间潜在的联系，以用药规律为切入点分析慢性肾脏病的中医治疗思路，初步探索了“补肾活血、化湿降浊”治疗大法的深刻理论内涵，实现了隐形信息到显性信息的转换，为临床治疗CKD 提供中医方案。本研究所有的数据皆来源于临床，总结经验，探索规律，得出新方，挖掘理论，指导临床，使国医大师的经验从实践中来，到实践中去，薪火相传，泽被后世。