基于TBSS方法评价甲基苯丙胺依赖者长期戒断后脑白质扩散张量的变化

李逸宁，张志学，唐菲，罗京，鄢翠，刘军*

1.中南大学湘雅二医院放射科，湖南长沙 410013；2.湖南中医药大学第一附属医院放射科，湖南长沙 410000； *通讯作者 刘军 junliu123@csu.edu.cn

甲基苯丙胺（methamphetamine，MA）是一类合成精神药品，是全球最常用的第二大非法药物，具有强烈持久的兴奋作用和严重的神经毒性作用。长期滥用MA 患者会出现脑结构及功能的异常改变，慢性MA 使用与脑形态、功能活动和新陈代谢异常具有相关性[1-2]，MA 所致神经毒性作用可能引起神经化学物质[3]和大脑结构异常[4]，导致吸食者出现神经心理障碍[5]。陈静等[6]研究显示，MA 滥用者的胼胝体白质纤维束完整性出现损伤。动物模型实验结果显示，MA 的暴露能够使轴突与轴突终末遭受破坏，并可伤及额叶、扣带束、顶叶、海马与颞叶的白质[7]。扩散张量成像（DTI）研究发现，MA 依赖者额叶白质[8]、楔前叶白质[9]、胼胝体26[9-10]、内囊[9]、海马区白质[11]FA 降低。本课题组前期研究发现，滥用MA经过长期戒断后脑灰质结构仍存在异常，但部分行为认知功能可随戒断时间延长得到改善[12-13]。然而，长期戒断后脑白质微观结构是否存在异常尚不明确。本研究拟使用基于纤维束示踪的空间统计（tract based spatial statistics，TBSS）技术分析戒断组的全脑白质DTI 数据，并挖掘此群体是否发生白质微结构变化的神经影像学证据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究得到中南大学湘雅二医院下设的伦理委员会批准[（2015）伦审第（研44）号]，在自愿参加并签署知情同意书的前提下，从湖南省长沙市平躺强制隔离戒毒所征集符合纳入标准的29 例接受治疗后的男性依赖者作为戒断组。纳入标准：①符合美国精神疾病诊断标准（DSM-V）所示的“苯丙胺类兴奋剂”诊断标准，以DSM-V 所示的物质依赖诊断标准为参照，对受试人员物质滥用状况进行评估，通过自制量表，采取“一对一”调查方式，对每一位参与人员的人口学信息、MA使用时间、戒断时间等展开调查；②戒断时间14 个月以上，处于脱毒后康复阶段，未见明显的躯体戒断表现，在戒毒期间，患者仅接受认知治疗、教育和体育锻炼；③年龄18～45 岁，受教育程度6年及以上，视力、听力均正常或矫正后正常，右利手。排除标准：①脑血管疾病、头部外伤、癫痫、重症精神疾病等影响认知功能者；②存在系统性病变如重度肾脏、肝脏、心脏病变者；③半年内曾接受过促进认知药物治疗者；④5年内存在依赖或滥用其他物质（不包括尼古丁）行为人员；⑤具有MRI 检查禁忌证，如幽闭恐惧等。同时从社区招募31 名 健康男性作为对照组。

1.2 临床和认知执行功能评估 所有戒断组患者接受问卷调查，记录第1 次使用MA 的年龄、使用MA的总时间、戒断时间、渴求得分和最后1 个月滥用药物的频率。由精神科医师完成数字符号测验和连线测试A，对照组同时参与完成数字符号测验和连线测试A。数字符号测验采用韦氏成人智力量表修订版用于测试受试者视觉运动的精细动作、精神运动速度、学习新联想能力和注意持久力。总分为受试者在60 s 和120 s 内填写正确的符号数。连线测试A 用于测试受试者的执行功能和认知灵活性，记录受试者测试总时间、抬笔及错误次数。

1.3 MRI 检查 使用Siemens 3T MR 扫描仪，标准32通道头部线圈。完成常规T1WI、T2WI 和T2-FLAIR序列扫描后。每次扫描均包括高分辨率3D 快速采集梯度回波（3D MPRAGE）序列T1WI，扫描参数：TR 2000 ms，TE 2.6 ms，TI 900 ms，翻转角8°，采集176 层，层厚与层间距均为1.0 mm，采集矩阵256×256，视野（FOV）256 mm×256 mm，体素大小1.0 mm ×1.0 mm×1.0 mm。采用单次激发回波平面脉冲序列采集DTI 数据，参考图像b=0 s/mm2（TR 6400 ms，TE 86 ms，FOV 256 mm×256 mm，矩阵128×128，翻转角90°，层厚3 mm，50 层，无间距），在b=1000 s/mm2处具有64 个梯度方向。

1.4 图像处理 使用FSLFMRIB Software Library（http：//www.fmrib.ox.ac.uk/fsl），把DTI 数据从DICOM 转换为NIFTI，完成运动与涡流校正，去除头皮与颅骨保留脑组织图像，同时通过最小二乘法，完成张量模型的拟合，再完成各向异性分数（FA）、轴向扩散系数（AD）及平均扩散率（MD）值图的求解与生成，然后借助FNIRT 非线性配准工具包，完成各受试者的FA/MD 值图向MNI 标准空间的配准，得到所需的平均FA 图像，设置FA 值阈值为0.2，再进行平均FA 骨架的提取。以此骨架为基础，对每例受试人员的FA 数据实施投射处理。进行组间对比分析，选取以聚类为基础的置换检验（FSL），调整置换次数是5000 次，然后通过无阈值簇群增强（TFCE）实施多重对比校正，由此获得组间差异具备显著性的白质区域[12]。

1.5 统计学方法 使用SPSS 25.0 软件，正态分布的计量资料以表示，采用独立样本t检验；计数资料采用χ2检验。将戒断组DTI 参数异常脑区FA 值和MD 值与其认知执行功能测验行Spearman 相关分析， 非正态分布的资料用M（Q1，Q3）表示，采用秩和检验。以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口学和临床特征 29 例戒断组和31 名健康受 检者在年龄、受教育程度、吸烟、每天吸烟量、吸烟年限、饮酒、月酒精摄入量、饮酒年限等方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05，表1）。两组认知执行功能测定比较，差异均无统计学意义（P>0.05，表2）。

表1 两组受检者的人口学信息、甲基苯丙胺应用于戒断状况

表2 两组受检者的认知执行功能测定结果

2.2 两组FA 值与MD 值对比结果 戒断组胼胝体辐射线额部、胼胝体辐射线枕部、左侧皮质脊髓束、右侧皮质脊髓束、左侧额枕下束、右侧额枕下束、左侧丘脑前辐射、右侧丘脑前辐射、左侧大脑上纵束、右侧大脑上纵束、左侧大脑下纵束、左侧大脑下纵束的FA 较对照组降低（图1）。胼胝体辐射线额部、胼胝体辐射线枕部、右侧大脑上纵束、左侧额枕下束、右侧额枕下束、左侧/右侧丘脑前辐射、左侧/右侧皮质脊髓束、左侧大脑下纵束、右侧大脑下纵束、左侧扣带回、右侧海马、右侧钩束的MD 值较对照组升高（图2）。

图1 戒断组较对照组FA 值减低的纤维束（红色），绿色为平均FA 纤维束骨架，戒断组多个脑区较对照组FA 值降低

图2 戒断组较对照组MD 值升高的纤维束（黄色），绿色为平均FA 纤维束骨架，戒断组多个脑区较对照组MD 值升高

2.3 戒断组异常脑区FA 值及MD 值与认知执行功能测验结果的相关性 左侧丘脑前辐射、左侧额枕下束FA 值与连线A 时间呈正相关（r=0.448、0.411，P<0.05），右侧丘脑前辐射、左侧皮质脊髓束、右侧海马及右侧钩束MD 值与连线时间A 均呈负相关（r= -0.452、-0.486、-0.387、-0.381，P均<0.05），右侧大脑上纵束FA 值、左侧丘脑前幅射MD 值与连线A 正确数均呈负相关（r=-0.227、-0.452，P<0.05），右侧大脑上纵束（颞叶部分）MD 值与连线A 正确数呈正相关（r=0.259，P<0.05，图3）。

图3 戒断组异常脑区FA 值及MD 值与认知功能测试的相关性

3 讨论

MA 是极强的精神活性物质，脂溶性较强，能够经由血-脑屏障于极短时间内移至中枢神经系统[14-15]，导致神经纤维密度降低、髓鞘损伤等病理改变。DTI可以无创地研究活体大脑白质结构、纤维束走行及空间分布，并以此对神经纤维的完整性及走行展开评估。本研究结果表明，与对照组相比，戒断组戒断后诸多大脑白质区域FA 值下降、MD 值升高，提示戒断组 大脑白质完整性降低，白质微结构髓鞘仍然异常。Tobias 等[11]研究发现，FA 降低提示兴趣区白质完整性破坏，脑结构损伤可能是永久性的。本研究结果与以往关于MA 依赖者的DTI 研究结果大部分相符[16]。

本研究发现，左侧丘脑前幅射的FA 值与连线时间呈正相关、MD 值与连线A 正确数呈负相关。丘脑前辐射为背侧丘脑的前核、背内侧核投射到扣带回和额叶的纤维，既往研究表明，额叶功能降低、额叶白 质完整性降低及额叶灰质体积减少与冲动、敌对和暴力行为有关[17]；前额叶功能在反社会性精神障碍中发挥重要作用[18]。本研究推测长期戒断MA 依赖者的额叶白质完整性变差，对此类人员的社会认知、情绪加工、执行控制等功能可能产生了影响，使其攻击性增加。神经心理学研究显示MA 依赖者表现出额叶受损的临床表现，包括非言语功能、抽象思维、工作记忆、做出决定等认知执行功能异常[13,19]。胼胝体以及前额叶白质损伤也会影响冲动行为、行为决策制订功能。受到胼胝体微结构受损以及体积下降的影响，信息处理速度下降以及半球间信息转换时间增长，可导致注意力及执行功能异常[20]。

本研究中，除左侧丘脑前幅射外，其他异常脑区的FA 值与MD 值与认知测试结果的相关性并不符合预期，甚至与预期结果相反。例如，戒断组的多个脑区FA 值与连线时间A 呈正相关，即白质完整性越高，连线测试A 所需的时间反而更长；例如，右侧大脑上纵束FA 值与连线A 正确数呈负相关，提示组织恢复越好，反而错误数增高，上纵束作为白质纤维束，在外侧额叶同外侧顶叶两区域相连方面发挥主要作用，且其还负责额叶与颞叶的相连，对前额叶顶叶功能处理方面（涉及工作记忆、注意力、视觉空间感觉等）发挥重要的协调作用[21]。本研究认为，戒断组与对照组比较，多个脑区FA 与MD 值的变化以及认知功能测试并无显著差异，说明戒断组的白质变化和认知执行功能的改变不足以与现有认知执行功能的改变在该量表上产生相关性，提示在今后的研究中可对患者使用更精细种类更多的认知执行功能测试，或需要更长期的研究追踪这些异常是否对长期戒断MA患者产生更进一步的影响，也可能与样本量不足且测试值之间的差距不大难以凸显差异有关。

本研究的不足在于这是一项横断面研究，未采集戒断前患者的影像数据，因此不能确定长期戒断干预治疗导致MA 依赖者的脑微观结构异常的因果关系；纳入的受检者均为男性，缺乏女性受检者，需要考虑该结果是否适用于所有人，这需要今后更有针对性地研究。

总之，与对照组相比，MA 滥用者经过长期戒断后诸多大脑白质区域FA 值下降、MD 值升高，提示长期戒断MA 患者大脑白质完整性降低，白质微结构髓鞘仍然异常，长期戒断MA 患者易发生复吸，推测这可能是该行为的结构基础之一。对于MA 依赖者而言，长期戒断处理依然无法彻底纠正其认知执行功能异常问题，提示MA 依赖者在长期戒断后记忆力、抽象思维、判断决策力、精神病性症状、视觉的处理能力、文字识别力、物体辨识力及近期记忆的障碍可能并未完全恢复。

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