帕金森病感觉运动控制与调节网络的动态功能连接及临床运动功能评价

王帅文，雷军强，郭顺林

兰州大学第一医院放射科，甘肃省智能影像医学工程研究中心，精准影像协同创新甘肃省国际科技合作基地，甘肃兰州 730000； *通讯作者 郭顺林 guoshunlin@msn.com

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种以运动功能、认知障碍等症状为主的神经退行性疾病[1-3]。近年来，脑网络研究为PD 患者脑功能异常提供了重要的临床证据。脑功能成像作为一种非侵入性研究方法，是基于大脑持续的自发运动现象。这种自发活动将动态脑血流及氧代谢造成的信号改变反映于血氧水平依赖成像，并作为反映活体神经活动的方法为脑功能连接提供了一种量化手段。

以往对于脑功能连接的研究大多针对感兴趣区（ROI）作为连接节点，观察节点脑区之间自发活动的相关性，以此作为脑功能的连接系数，反映脑区之间的功能连接状态[4]。正性相关提示ROI 神经的协同作用，负性相关则起到抑制作用。但这种方法可能将非感兴趣功能脑区纳入分析范围[5]。此外，既往对于PD 非运动脑功能网络的研究主要包括认知障碍、帕金森痴呆、抑郁等症状，并发现前额叶及内侧颞叶认知及情感功能区的连接异常[6-8]。本研究拟观察感觉运动控制及调节的脑功能区域，通过独立成分分析法（independent component analysis，ICA）研究PD 患者感觉运动网络、岛叶网络及小脑网络的时间动态功能连接改变，以及与临床症状最为相关的脑功能成分区，以期为本病的研究及临床诊断、监测提供依据[9-11]。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2017年8月—2018年10月经兰州大学第一医院神经内科确诊的PD 患者30 例，纳入标准：①符合PD 学会脑库诊断标准，具有明显PD 运动功能障碍；②无疾病相关手术、外伤及神经毒性药物摄入史；③年龄>50 岁；④同意参与研究，并签署知情同意书。排除标准：①幽闭恐惧症、PD 痴呆等因认知减退而无法完成检查者；②严重脑梗死、脑出血及脑萎缩所致脑空间结构无法完成标准化要求者；③其他精神心理疾病对脑功能结果有影响者；④因假牙及其他植入物导致图像受伪影干扰者。30 例PD 患者中，男21 例，女9 例，平均年龄（71.22±9.05）岁，平均受教育年限（5.92±2.03）年，平均病程（5.23±2.55）年，帕金森综合评分量表（unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS）-III 评分（24.25±10.72）分。正常对照组纳入同年龄段健康志愿者34 例，其中男23 例，女11 例，平均（66.72±9.22）岁，平均受教育年限（6.14±3.21）年。PD组与对照组年龄、性别及受教育年限差异均无统计学意义（P>0.05）。本研究经兰州大学第一医院伦理委员会审核批准。

1.2 PD 患者评价 PD 患者于检查前12 h 停止服用治疗PD 相关药物，以避免药物对疾病状态下脑网络的干预。由2 位神经内科主任医师对所有参与试验的PD 患者进行UPDRS-Ⅲ评分。

1.3 MRI 检查及数据分析 采用西门子3.0T MR 扫描仪（MAGNETOM Skyra），静息态脑功能扫描使用梯度回波序列，扫描参数：TR 3200 ms，TE 30 ms，翻转角90°，分辨率64×64，层厚3 mm，层数40，时间点容积图像200 个；解剖像使用T1MPRAGE 序列，扫描参数：TR 2300 ms，TE 2.32 ms，翻转角8°，分辨率256×256，层厚0.9 mm，层数192。所有受检者在扫描全过程中保持闭眼清醒状态，思维保持平静。

所有数据使用基于MATLAB 2016b 平台的脑功能数据处理软件包SPM 8.0（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk），经时间层校正、头动校正、空间标准化至MNI模板（Montreal Neurological Institute，Canada）、解剖像分割等，经滤波保留振幅在0.01～0.10 Hz 之间的低频振幅信号，半高全宽选择为6 mm3。所有受检者头动均控制在<2.5 mm，转动角度<2.5°。

脑网络功能网络分析使用基于组的独立成分分析（group-level independent component analysis，gICA）功能磁共振软件包 GIFT 4.0b（http://www.icatb.sourceforge.net）。经软件评估将脑功能数据分割为33 组独立成分，结果经fisher-z 转换使其符合正态分布，并通过ICASSO 检验保证各独立成分具有稳定性和准确性。分别选取PD 及对照组感兴趣脑网络，包括感觉运动网络（IC 1、IC 7、IC 13 及IC 21），岛叶网络（IC 3 及IC 30）及小脑网络（IC 8 及IC 22）。将所选取网络成分进行时间动态功能网络连接（temporal dynamic functional network connectivity，tdFNC）分析。选择k-means 算法对全部tdFNC 矩阵进行评估，通过艾博标准选择最佳集群数。最终选择4 项集群数并作为功能连接的状态（state），重复计算次数为100[12]。

1.4 统计学方法 应用SPSS 19.0 软件，两组受检者年龄及受教育程度等计量资料比较采用独立样本t检验；性别等计数资料组间比较采用χ2检验；PD 组所选8 组感兴趣脑网络独立成分的连接强度分别与UPDRS-Ⅲ评分进行Pearson 相关分析。两组tdFNC的4 种功能连接状态经GIFT 4.0b 软件进行统计学分析，组间比较采用独立样本t检验。头动参数作为协变量，结果采用FDR 多重比较校正。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 时间动态功能网络连接统计结果 与对照组相比，PD 组患者岛叶网络（IC 30）与小脑网络（IC 8）功能连接减低（t=-2.78，P<0.05），感觉运动网络内部双侧躯体感觉皮层（IC 1 与IC 13）连接功能减低（t=-3.02，P<0.05），平均驻留时间state 2 显著升高（t=2.28，P<0.05；图1、2）。

2.2 独立成分功能连接强度与UPDRS-Ⅲ的相关性 临床运动功能评分与左侧躯体感觉皮层（IC 1，r=-0.734）、感觉运动皮层（IC 21，r=-0.367）及小脑网络（IC 22，r=-0.416）均呈负相关（P<0.05，图3）。

图1 选取的运动功能网络各独立成分的空间位置（功能连接强度阈值z-scores 设为：z>3）；A.感觉运动网络；B.双侧岛叶网络；C.双侧小脑网络

图2 感觉运动网络、岛叶网络及小脑网络每个状态的功能连接。

图3 临床运动功能评分与感觉运动网络的相关性。

3 讨论

3.1 PD 动态脑功能网络改变的分析 ICA 根据不同的“信号源成分”将大脑分为不同的脑功能区，这些脑功能区均为相互独立的脑空间结构[13]。这种方法不仅能够直接显示具有相同、近似功能的若干脑区所构成的功能网络，而且通过加入时间序列的属性，可反映网络的动态功能变化，并从中找到PD 患者静息态脑功能成像存在差异的功能网络[13]。既往研究重点大多集中在与静息状态密切相关的默认网络以及认知网络[4,14-15]；也有部分研究发现运动相关的网络连接中出现小脑与感觉运动网络连接功能减低及感觉运动网络内部的功能连接减低[16-17]。

在完成整个运动过程中，个体需要运动、感觉神经功能的密切配合以形成一个完整的运动感觉神经环路[18-19]。该环路的大脑中枢皮层则位于运动感觉神经网络区域。本研究发现，在state 2 中双侧躯体感觉皮层连接功能减低，这可能与PD 患者存在双侧感觉的神经冲动信息交换异常有关，且在对PD 患者检查前的运动感觉评估中也发现感觉异常与运动功能障碍往往并存。另外，PD 患者岛叶与小脑的动态功能网络中也出现功能连接减低。在岛叶的亚结构中前部及前背部主要负责与感觉、情绪有关的神经功能；后部则参与躯体的自我平衡及调节[20-21]。既往研究显示，岛叶网络与感觉运动网络存在广泛的连接，在岛叶前部的感觉功能区域对感觉刺激的反映具有非常重要的作用，而这些感觉对躯体平衡及位置的感受、调节起到类似双侧小脑半球的功能，特别是发生与小脑连接功能减低的区域（IC 30）位于小脑前、后核[22]。该区域主要与躯体平衡、运动精细化调节有关。Seidler 等[23]研究发现，岛叶在运动的控制及平衡的调节中具有感觉运动网络与小脑网络功能的协调及整合作用，而连接功能减低可能与PD 患者整体运动平衡调节功能异常有关。此外，PD 患者平均驻留时间延长与动态功能网络连接出现差异性发生在同一状态，表明感觉运动网络内部及岛叶与小脑网络间的异常功能连接状态的平均存在时间增加，即不但存在功能协调作用的减低，还存在该连接状态的持续时间延长、网络效率降低的现象。由此可见，较以往的功能连接仅笼统地将人为选择的感兴趣脑区作为研究对象，tdFNC 能够分别提取整个时间序列过程中的网络连接动态变化的不同状态进行分析。该方法对脑功能网络的研究具有更高的针对性及准确性，为PD 患者感觉运动调控网络的异常改变所致临床症状如感觉障碍、动作迟缓及平衡控制能力减低等提供客观的理论依据。

3.2 脑功能网络各独立成分与临床评分的相关性分析 在PD 患者脑功能与UPDRS-III 运动功能评分相关性分析中，具有显著负相关性的脑区分布在左侧躯体感觉皮层（IC 1）、感觉运动皮层（IC 21）及小脑网络（IC 22），这可能与该结构为主要的感觉运动控制及调节环路功能区有关。随着疾病导致运动功能障碍等相关症状的加重，局部网络的连接强度呈逐渐下降趋势，进一步证实感觉运动网络及小脑网络异常改变与PD 患者神经退行性损害所产生的临床症状密切相关，以及这些网络功能在参与整个躯体运动及平衡功能形成中的重要性。该结果与Luo 等[24]在PD 患者临床评分相关性研究中的发现一致。此外，尽管岛叶网络与UPDRS-III 运动功能评分存在弱相关性，但结果并不显著，这可能与样本数量及岛叶亚结构分别所属不同的功能区域导致统计结果受影响有关。尽管在整体相关性分析中未发现岛叶网络存在差异的独立成分，但综合其tdFNC 连接功能下降能够很好地补充相关性分析的不足；在功能连接及相关性分析中均出现与躯体感觉皮层有关的异常表现，这可能是由于躯体感觉功能对运动的计划及产生具有决定性作用并能够进一步影响精细动作的产生[25-26]。本研究发现仅在左侧躯体感觉皮层出现显著相关性，推测其原因为纳入的患者均为右利手，而右利手人群又以左侧优势大脑半球为主，优势半球又与PD 功能障碍的不对称性有关，并且更具有神经退化倾向[27]。本研究组前期研究发现AD 患者除存在单侧脑功能局部一致性异常外，还伴随着对侧镜像功能区域的连接异常，提示单侧局部功能改变可能影响到双侧大脑半球的感觉运动网络的相互协调作用，从而造成tdFNC 中双侧躯体感觉皮层的连接减低[28]。

本研究的不足之处在于受检者数量较少，在统计过程中可能会受到其他噪声信号影响。今后的研究将继续扩大样本量，并与神经生理病理学研究相结合，从而为PD 脑功能研究寻找更科学、准确的方法。

总之，本研究通过动态功能网络连接分析不仅能够显示静息态脑网络空间结构的网络连接异常改变，而且通过对脑网络的时间序列的分析显示出网络异常的动态变化；感觉运动网络与小脑网络的异常改变与PD 患者感觉运动功能障碍临床症状存在相关性。综合以上两种方法发现躯体感觉皮层在整个感觉运动的控制及调节中发挥重要作用，这将为临床进一步发现PD 的发病机制及临床诊断、检查提供依据，也证实静息态网络分析是一种更全面、精确的研究方法。

读者·作者·编者

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