肺癌18F-FDG PET/CT代谢特征与肿瘤标志物的相关性

王慧春，王玉斌，崔兰兰，陈晓红，虎维东

1.甘肃省人民医院PET/CT 中心，甘肃兰州 730000；2.甘肃省人民医院呼吸科，甘肃兰州 730000； *通讯作者 虎维东 weidong_618@163.com

肺癌是全球范围内发病率及病死率最高的恶性肿瘤之一[1]。18F-FDG PET/CT 显像在肺癌的诊断、分期、疗效评价及预后评估等方面具有较大优势，在肺癌的临床管理中具有重要价值[2]。最大标准化摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）、代谢体积（metabolic tumor volume，MTV）及病灶糖酵解总量（total lesion glycolysis，TLG）等肺癌原发灶PET 显像代谢参数均可作为评价肺癌疗效及预后的重要指标[3-4]。与SUVmax 相比，原发灶的MTV、TLG与肿瘤标志物的相关性鲜有报道。本研究分析肺癌原发灶的SUVmax、MTV、TLG 及直径与血清肿瘤标志物的相关性，评价各指标在肺癌不同分期的差异，进一步了解肺癌的生物学行为，为肺癌的临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2016年9月—2017年11月在甘肃省人民医院PET/CT 中心行18F-FDG PET/CT 显像的肺部占位患者。纳入标准：①PET/CT检查前后2 周内经手术、支气管镜或肺穿刺活检等明确病理，证实为原发性肺癌；②初诊；③检查前测定血清肿瘤标志物。排除标准：①检查前曾接受放疗或化疗；②具有其他部位恶性肿瘤史。最终纳入97 例患者，其中男69 例，女28 例；年龄35～90 岁，平均（65.1±11.1）岁。依据国际抗癌联盟第8 版肺癌TNM分期标准，以PET/CT 为主要依据，综合病理学、CT/MRI/SPECT 等影像学以及血清/胸腔积液等实验室检查资料，对所有患者进行TNM 分期。

1.2 仪器与方法 采用GE Discovery STE PET/CT 仪进行显像。18F-FDG 由GE Mini Trace 回旋加速器生产并通过自动合成模块合成，放化纯度>95%。患者检查前至少禁食6 h，控制血糖水平<8.0 mmol/L。静脉注射18FFDG 3.7 MBq/kg，安静休息20 min 后饮水600～800 ml。注药后60 min 排尿采集图像。CT 采集条件：管电压140 kV，管电流35～210 mA，层厚3.75 mm；PET 采用三维模式采集，扫描范围自颅顶至股骨上段，采集时间1.5～2.0 min/床位。应用CT 数据进行图像衰减校正，迭代法重建，在Xeleris 工作站上多层多幅显示。

1.3 图像分析 由2 位经验丰富的PET/CT 诊断副主任医师进行图像分析。在AW VolumeShare 5 工作站采用PET VCAR 软件分析PET/CT 图像。采用固定阈值法，即SUVmax 为2.5，以SUVmax 的40%作为临界值确定肿瘤原发灶的边界，然后再自动勾画出感兴趣区（ROI）。在冠状位、矢状位及轴位上手动调整，确定最佳边界后VCAR 软件自动生成ROI 的SUVmax、平均标准化摄取值（SUVmean）与MTV，并根据公式（1）计算TLG。

1.4 血清肿瘤标志物测定18F-FDG PET/CT 检查前3 d 内抽取患者血样，阳性标准：血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）>5.0 ng/ml、细胞角蛋白19 片段（cytokeratin-19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）>2.08 ng/ml、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）>17.0 ng/ml、鳞状上皮细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）>1.5 ng/ml、胃泌素释放肽前体（pro-gastrinreleasing peptide，Pro-GRP）>63.7 pg/ml。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0 软件，计量资料以表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料组间比较采用χ2检验。变量间的相关性采用Spearman 等级相关分析，P<0.05 表示有统计学意义。

2 结果

2.1 肺癌原发灶的病理类型 97 例肺癌患者中，13 例（13.4%）小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）；84 例（86.6%）非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中腺癌53 例、鳞癌28 例、腺鳞癌1 例、黏液表皮样癌1 例、肉瘤样癌1 例，腺癌占比显著高于鳞癌、SCLC 及其他类型，差异有统计学意义（χ2=135.887，P=0.000）。

2.2 肺癌原发灶各代谢参数的关系 腺癌、鳞癌、SCLC 的原发灶直径、MTV 及TLG 间均呈强正相关（P<0.05）；腺癌、鳞癌SUVmax 与直径及TLG 呈弱-中等正相关（P<0.05）；腺癌SUVmax 与MTV 呈弱正相关（P<0.05）；鳞癌SUVmax 与MTV 间，SCLC SUVmax 与原发灶直径、MTV 及TLG 间均无显著相关性（P>0.05）。见表1。

2.3 不同肺癌原发灶各代谢参数的差异 鳞癌原发灶的非直径参数SUVmax、MTV、TLG 高于腺癌，差异有统计学意义（U=351.500、460.000、323.000，P<0.01）；SCLC 各参数中仅TLG 高于腺癌，差异有统计学意义（U=211.00，P<0.05）；SCLC 与鳞癌各参数差异均无统计学意义（U=177.500、117.500、177.000、147.000，P>0.05）。见表2。

表1 肺癌原发灶各代谢参数的相关性（r 值）

表2 肺癌原发灶各代谢参数的差异（±s）

表2 肺癌原发灶各代谢参数的差异（±s）

注：SUVmax：最大标准化摄取值；MTV：代谢体积；TLG：病灶糖酵解总量

病理 原发灶直径（cm） SUVmax MTV（cm3） TLG 腺癌 3.97±1.66 6.91±2.92 21.85±36.21 114.55±274.77 287.44±273.97 小细胞癌 4.95±2.07 8.33±4.19 40.02±36.03 197.92±201.73 鳞癌 4.91±1.92 13.29±11.17 39.44±37.56

2.4 肺癌原发灶代谢参数与血清肿瘤标志物的关系本组85 例（87.6%）患者肿瘤标志物升高，其中46 例腺癌、25 例鳞癌、12 例SCLC、1 例腺鳞癌、1 例肉瘤样癌；12 例（12.4%）患者肿瘤标志物水平正常，其中7 例腺癌、3 例鳞癌、1 例SCLC、1 例黏液表皮样癌。腺癌及鳞癌原发灶的非SUVmax 参数直径、MTV、TLG 与肿瘤标志物呈中等正相关（P<0.01）。而SUVmax 与标志物无显著相关性（P>0.05），SCLC的各代谢参数与标志物均无显著相关性（P>0.05）。见表3。

表3 肺癌原发灶的代谢参数与血清肿瘤标志物的相关性（r 值）

2.5 不同分期肺癌原发灶的代谢参数及血清肿瘤标志物的差异 腺癌Ⅰa～Ⅲa 与Ⅲb～Ⅳb 期患者原发灶直径、MTV、TLG、血清CEA 及CYFRA21-1 差异均 有统计学意义（P<0.05），SUVmax 差异无统计学意义（P>0.05）。不同分期鳞癌、SCLC 各指标差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

表4 不同分期肺癌代谢参数及血清肿瘤标志物比较

2.6 典型影像学表现 晚期腺癌患者原发灶的非SUVmax 代谢参数及血清肿瘤标志物水平均高于早期患者（图1、2）。原发灶代谢参数相对较高的鳞癌患者并未发生转移（图3）。原发灶代谢参数相对较低的SCLC 患者已发生远处转移（图4）。

图1 男，68 岁，左肺浸润性腺癌，T1cN0M0（Ⅰa3 期）。

图2 男，82 岁，右肺腺癌，T2N0M1b（Ⅳa 期）。

图3 男，72 岁，右肺中分化鳞癌，T3N0M0（Ⅱb 期）。

图4 男，57 岁，右肺小细胞癌，T1cN3M1c（Ⅳb 期）。

3 讨论

肿瘤生物学特性的多样性和异质性是肿瘤个体化治疗的最大瓶颈，也是肿瘤患者总体死亡率居高不下的重要原因。判断肺癌的生物学行为是肺癌个体化诊治的关键。SUVmax 是PET 显像常用的反映疾病活动性和侵袭性的半定量指标，但其仅代表最高代谢区的代谢程度，无法估计肿瘤的总体代谢情况和准确反映肿瘤负荷。基于肿瘤体积，利用FDG 摄取确定的肿瘤负荷MTV 与TLG 可成为更具价值的代谢参数和预后指标。MTV 越大，表明肿瘤组织内克隆源性细胞数量越多；TLG 越高，表明肿瘤整体的葡萄糖代谢越旺盛。肿瘤标志物是细胞在癌变的发生、发展、浸润及转移过程中分泌产生的一些活性物质，存在于癌组织及患者的体液中[5]。探讨不同病理类型肺癌原发灶的代谢特征与相关肿瘤标志物的关系以及不同分期中各指标的差异，有助于临床判断肺癌的生物学行为和预后。

肺癌的病理类型不同，原发灶的代谢参数可能存在一定的差异。Sahiner 等[6]报道146 例NSCLC 与22 例SCLC 患者的肿瘤直径、SUVmax、MTV 及TLG 差异无统计学意义，但未对NSCLC 病理类型进一步细分统计。本研究显示，鳞癌的代谢参数显著高于腺癌，而SCLC 仅TLG 高于腺癌，鳞癌与SCLC 患者的代谢参数、三者病灶直径差异均无统计学意义。既往研究报道不同类型肺癌的SUVmax 大小依次为鳞癌、SCLC 和腺癌，其中鳞癌与腺癌的SUVmax 差异有统计学意义[7]。张静等[8]对鳞癌与腺癌的SUVmax 进行比较，结果显示鳞癌显著大于腺癌。Wood 等[9]研究认为鳞癌FDG摄取高于腺癌的原因是倍增时间更短、细胞增殖更快、能量需求更多。此外，本研究中SCLC与NSCLC 患者各代谢参数间相关性的变化可能反映了两者的生物学特性不同。

随着分子生物学和免疫学的不断发展，血清肿瘤标志物在肿瘤的普查、诊断、判断预后、评价疗效和随诊等方面发挥了重要作用。朱琳等[10]报道肺癌血清标志物水平与病理类型相关，血清CEA 在腺癌中显著升高。Pro-GRP 在SCLC 中显著升高，而SCCA 则在鳞癌中显著升高。本研究进一步分析显示SUVmax 在3 种肺癌中与肿瘤标志物均无显著相关，与既往研究结论[5]相似。其他参数在鳞癌、腺癌中与肿瘤标志物呈中等相关性，而各参数在SCLC 中与标志物无显著相关。

既往研究显示，NSCLC 原发灶的SUVmax 对患者预后有预测价值，且SUVmax 与肺癌分期有关[11-12]。然而，Sahiner 等[6]研究发现，不同分期NSCLC 患者的原发灶直径、SUVmax、MTV 及TLG 存在差异。但剔除肿瘤直径<2.5 cm 的病例后，各期SUVmax 未见明显差异，推断可能是小病灶的SUVmax 被低估。周锦等[13]报道，NSCLC 原发灶的最大径及SUVmax与N 分期呈正相关；但段小艺等[14]报道SUVmax、CEA、CYFRA21-1 及NSE 与分期无关。本研究中腺癌与鳞癌表现不尽相同：Ⅰa～Ⅲa 期与Ⅲb～Ⅳb 期腺癌的直径、MTV、TLG 及血清肿瘤标志物水平（CEA、CYFRA21-1）存在差异，但SUVmax 差异无统计学意义。不同分期鳞癌的各代谢参数及肿瘤标志物均未见明显差异，推测与SUVmax 相比，NSCLC 原发灶的大小及其直径、MTV、TLG 以及相关血清肿瘤标志物是更可靠的危险因素；其在腺癌与鳞癌中的差异尚需大样本研究进行验证。

本研究中不同分期SCLC 原发灶的各代谢参数及血清肿瘤标志物水平无显著差异，与Sahiner 等[6]和郑有璟等[15]的研究结果相近。前者发现局限期与广泛期SCLC 患者的原发灶直径、SUVmax、MTV 及TLG 均无显著差异；后者也认为局限期与广泛期SCLC 患者的SUVmax 差异无统计学意义，且原发灶的SUVmax和体积与总生存期、无进展生存期均无显著相关性，可能与SCLC 的肿瘤生物学特性有关。与NSCLC 相比，SCLC 具有增殖比率高、倍增时间短、侵袭能力强、原发灶较小即可发生转移的特点；且作为一种神经内分泌肿瘤，SCLC 摄取FDG 的机制尚未完全明确。因此，SCLC 原发灶的FDG 代谢特征及肿瘤标志物与分期及预后的关系可能较NSCLC 更为复杂[16]。

总之，肺癌原发灶的代谢特征与肿瘤标志物的关系及其危险性因病理类型不同而存在差异。腺癌及鳞癌原发灶的非SUVmax 代谢参数直径、MTV、TLG 与血清肿瘤标志物具有一定的相关性，腺癌原发灶的非SUVmax 代谢参数及血清CEA、CYFRA21-1 水平是影响分期的危险因素。本研究为回顾性研究，客观受限因素较多，患者病理类型和样本量可能存在偏倚，对患者的预后评估和生存分析有待进一步研究。