肺癌影像组学研究进展

贺蓓，陈敏

1.北京协和医学院，北京 100730；2.北京医院放射科，北京 100730； *通讯作者 陈敏 cjr.chenmin@vip.163.com

美国国家肺癌筛查试验（The National Lung Screening Trial，NLST）推荐对高危人群行低剂量胸部CT 筛查可降低肺癌20%的病死率[1]。然而，低剂量CT扫描增加了不确定肺结节的数目，为肺结节的管理带来了挑战。影像组学将医学图像转换为可深度挖掘的高维数据，并对这些数据进行分析以支持临床决策[2]。本文拟从影像组学研究的一般流程、影响因素及肺癌影像组学研究进展等方面进行论述，以期对影像组学在肺癌诊断中的应用提供参考。

1 影像组学概述

影像组学的一般流程包括图像获取及重建、病灶分割、特征提取和选择以及构建模型。在图像质量不影响诊断的前提下，扫描及重建参数不同在临床工作中较为常见；但应用于影像组学时，重建参数不同则结果差异较大。Li 等[3]采用不同重建层厚构建预测早期肺腺癌表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突变的模型，结果显示，使用1 mm 层厚获得的模型效能高于5 mm 层厚所得模型。图像像素大小、重建算法等也可导致结果的差异[4]。因此，当使用不同扫描设备或同一设备不同参数时，应进行图像校正，从而最大程度地减少由于设备不同所致组学特征差异[5]。

病灶分割是影像组学中的重要部分。肺癌的病灶分割包括手动分割及自动分割。手动分割描绘病灶轮廓的准确性高于半自动分割，但费时费力，且阅片者对病灶的勾勒存在主观差异（即组间差异）。半自动及全自动具有较高的分割效率以及可重复性和一致性。

图像特征包括语义学特征及非视觉特征[2]。对于肺癌，语义学特征包括病灶的部位、大小、形态、边缘、毛刺、分叶、空洞、磨玻璃成分、胸膜凹陷等；非视觉特征，即基于影像组学的定量特征，通常包括强度特征、结构特征、纹理特征及小波特征[6]。Bashir 等[7]使用随机森林构建了对非小细胞肺癌进行组织学分型的3 种模型，分别基于语义学特征、基于影像组学特征及两者全部特征之和。基于影像组学特征和总特征的分类模型在训练组中的曲线下面积（AUC）均接近1，而在验证组中的AUC 分别为0.52、0.56。基于语义学特征的模型在训练组和验证组均有较好的表现，AUC 分别为0.78、0.82。该研究表明影像组学特征的可变性较大，限制了其广泛应用于临床。如何提高特征的稳定性成为影像组学的一项研究热点。Larue 等[8]提出四维CT 扫描可筛选出鲁棒性较好的特征。

在完成所有组学特征自动提取后，应采用相应的统计学模型选出与假定结果最相关的特征子集，该过程又称为降维。选择高度相关的特征子集可提高模型的准确性[9]。常用的方法包括单变量模型和多变量模型。选出最优特征子集后，根据研究目的选择合适的分类器。常用于预测的分类器包括神经网络、随机森林、支持向量机和广义线性模型等。

2 肺癌影像组学的研究进展

2.1 肺癌的诊断及分型 低剂量胸部CT（LDCT）检查可早期发现肺癌，但增加了不确定肺结节的数目，具有较高的假阳性率，导致过度诊断[10]。Choi 等[11]使用最小绝对收缩与选择算子-支持向量机（least absolute shrinkage and selection operator-support vector machine，LASSO-SVM）构建了一个基于LDCT 肺结节的分类预测模型，并将该模型与美国放射学院的肺癌CT 筛查报告和数据系统（Lung RADS）进行比较。结果显示，LASSO-SVM 模型预测恶性肺结节的准确率高于Lung-RADS 12.4%。

伴有分叶、毛刺征的肉芽肿性结节难以与肺腺癌鉴别。Yang 等[12]采用3DU-Net 分割病灶，通过逻辑回归正规化进行特征选择，构建了6 种鉴别实性肺腺癌和肉芽肿性结节的模型。结果显示，影像组学特征结合临床信息构建的模型优于单独的影像组学模型。除实性肺结节的鉴别诊断外，临床上还需谨慎处理磨玻璃密度肺结节。表现为磨玻璃密度的肺结节可能的病理类型包括不典型腺瘤样增生、原位腺癌、微小浸润 性腺癌及浸润性腺癌。不同病理类型的肺腺癌预后及处理方式不同，仅依靠形态学特征难以鉴别[13]。Fan 等[14]利用影像组学对表现为磨玻璃密度的肺结节进行病理亚型预测，并分为浸润前病变及浸润性肺腺癌。研究者从提取的355 项3D 特征中选取2 项相关性最高的组学特征，构建的模型在训练组及3 个验证组中的准确率分别为 86.3%、90.8%、84.0%、88.1%。Digumarthy 等[15]对108 枚初筛不具有明显恶性征象的亚实性肺结节基线CT 图像及最近一次的随访CT 图像分别进行影像组学特征提取，结果表明，与基线CT组学特征相比，良性结节随访CT 组学特征无显著变化；而恶性结节随访CT 组学特征显著变化，这一研究结果有助于缩短不确定亚实性肺结节的随访周期及频率，从而更早地进行干预。张红娟等[16]研究发现，CT纹理分析可鉴别Ⅲ、Ⅳ期不可手术切除的小细胞肺癌和非小细胞肺癌，为最优化疗方案的选择提供依据。

2.2 肺癌的预后及疗效评价 部分研究利用影像组学预测肺癌患者的预后。Yang 等[17]研究表明，灰度游程矩阵（gray level run length matrix，GLRLM）及小波特征与肺癌的生存期有关。研究者对肺癌治疗Ⅲ前CT 平扫图像进行2D 及3D 特征提取，采用LASSO 降维构建组学列线图，采用COX 回归模型及Kaplan-Meier 生存分析，结果显示与临床信息列线图相比，组学特征的生存一致性指数较高，两者结合可显著提高预测的准确性。Wang 等[18]采用聚类法选取基于增强CT 的影像组学特征，结合临床信息及血液学信息，构建了COX 回归模型（Cox proportional hazard，CPH）及随机生存森林（random survival forest，RSF）模型预测局部晚期肺癌生存期，结果显示，COX 模型较RSF 模型具有更高的一致性分数，两者分别为0.699、0.648；且基于组学特征、临床特征及血液学特征构建的模型，其一致性分数在训练组及验证组中均高于三者的单独模型。Arshad 等[19]发现基于PET/CT 的灰度区域大小矩阵（gray-level size zone matrix，GLSZM）和邻域灰度差矩阵（neighborhood gray tone difference matrix，NGTDM）与放疗后非小细胞癌的总生存期有关；而临床常用的SUVmax、SUVmean 及SUVpeak 则无法预测生存期。

影像组学也可用来预测肺癌的远处转移及复发。Zhong 等[20]构建了一个基于治疗前CT 平扫的组学特征集，以预测肺腺癌隐匿性淋巴结转移。结果表明，影像组学特征模型的预测效能优于临床病理信息模型。Hu 等[21]分别基于临床特征、影像组学特征集及临床-组学特征构建预测模型，以预测结直肠癌患者肺结节性质。结果显示，临床-组学特征模型预测效能最佳，训练组及验证组的AUC 分别为0.929 和0.922。与上述研究不同，Dou 等[22]以肺癌瘤周组织为感兴趣区，构建影像组学模型以预测肺腺癌的远处转移率。结果显示，与肺癌病灶区域相比，瘤周组织的影像组学特征预测远处转移的一致性指数更高，分别为0.64 和0.59。

立体定向放疗（stereotactic ablative radiotherapy，SABR）适用于无法进行手术的肺癌患者，但放疗后的肺损伤需要与肺癌的局部复发相鉴别。Mattonen 等[23]构建的影像组学模型能够发现更早期的局部复发，尤其对于＜6 个月的放疗后复发，放射科医师几乎无法发现，而影像组学模型能够发现76%的复发灶。Hao 等[24]发现，基于PET 图像的影像组学特征中，与强度特征、几何特征、灰度共生矩阵等相比，壳特征对于放疗后远处转移预测的准确性更高。影像组学用于评估非小细胞肺癌化疗效果方面也取得了一定的进展。Coroller 等[25]研究表明，基于治疗前CT 影像组学特征构建的模型能够预测病理大体残留及病理完全缓解，而传统的肿瘤体积及直径则无法预测。

2.3 肺癌的影像基因组学研究 肺癌行靶向治疗前必须进行基因检测。检测样本通常来自于手术切除或者穿刺标本。目前有研究将影像组学作为一种无创方法预测基因突变，即“影像基因组学”。对酪氨酸激酶抑制剂敏感的EGFR 突变是肺癌靶向治疗的重要靶点。Jia 等[26]选择94 组治疗前CT 图像的组学特征作为训练集，结合性别、吸烟史等临床资料，使用支持向量机分类器构建的模型对于预测EGFR 的AUC 达0.828。Li 等[27]采用Logistic 回归模型五倍交叉验证法预测19Del 和L858R 突变。结果显示，伽柏幅值纹理表征方差、伽柏相位纹理表征熵及球面特征可预测EGFR19Del和L858R突变；且在测试组中两者的AUC分别为0.7925 和0.7750。Yoon 等[28]构建了临床-影像组学模型以预测ALK、ROS1/RET 融合基因，敏感度及特异度分别为0.73 和0.70。Gu 等[29]研究表明，基于增强CT 的影像组学特征可以预测Ki-67 的表达水平。

3 肺癌影像组学展望

影像组学在肺癌的早期筛查、诊断、分型、预后、疗效评估、基因预测等方面均有应用。但这些应用多数尚无法直接投入临床，其原因是缺乏易于操作、高性能的系统性分析工具；易受图像采集参数以及目标选择、目标分割、特征提取/选择及建模方法的影响，可变性较大。因此，未来影像组学的发展方向应当是解决其目前的不足之处，如标准化扫描，使用一致的影像组学方法，提高可重复性，简化病灶的标注或分割，甚至进行动物实验等。Choe 等[30]利用卷积神经网络核转换，显著提高了不同重建算法的CT 图像影像组学特征的一致性。Wang 等[31]使用深度学习构建的预测EGFR基因突变模型表现优于手动的影像组学模型。未来深度学习将会成为影像组学取得进一步发展的重要方法。