动态对比增强磁共振成像药代动力学分析在肝细胞癌中的应用

王英伟（综述） 叶慧义（审校）

动态对比增强磁共振成像药代动力学分析在肝细胞癌中的应用

王英伟（综述） 叶慧义（审校）

癌，干细胞；磁共振成像；图像增强；药代动力学；综述

肝细胞癌（hepatocelluar carcinoma，HCC）是一种常见的恶性肿瘤，在全球肿瘤相关病死率中居第2位[1]。我国是HCC的高发国家，其发病率和病死率居世界首位[2]。HCC肿瘤组织血供丰富，其微血管生成情况与肿瘤的恶性程度和生物学进展相关[3-5]；故针对肿瘤微血管循环的评估对于HCC预后评价、治疗方案制订及疗效评估有着重要意义。MRI是HCC诊断与监测的重要手段，为早期发现和诊断HCC及肿瘤分期和疗效评价提供重要信息[6-8]。随着快速成像技术的发展和图像校准技术的应用，动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）在提供常规影像学信息之外，能够应用药代动力学（pharmacokinetic，PK）模型提取反映组织微血管生物学特征的定量参数，无创性地评估组织微血管情况[9-11]。目前，应用DCE-MRI在肝脏弥漫性病变和肿瘤灌注成像方面的研究已取得一定进展[12-14]；尤其作为生物学评价指标在HCC疗效评估方面的作用获得了一致肯定[15]。本文回顾既往基于PK模型分析的DCE-MRI在HCC中的应用研究，介绍常用的PK模型及相关参数，对相关研究结果进行总结，并讨论目前存在的问题和未来的发展方向。

1 DCE-MRI基本原理

小分子对比剂经静脉团注后可快速到达组织微血管循环并扩散至细胞外间隙，然后再吸收入血管，并经肾小球滤过从尿液排出。对比剂通过缩短组织弛豫时间从而引起T1信号增高，这种信号增高的幅度与组织内对比剂的浓度呈线性关系。因此通过对比剂注射后，组织T1信号强度-时间变化曲线能够得到组织内对比剂浓度时间-变化曲线，见公式（1）。

其中，R1为注射对比剂后的组织弛豫速率常数，即组织T1值的倒数；R10为注射对比剂前组织的弛豫速率常数；r为对比剂的弛豫率；Ctissue为组织内对比剂浓度，其变化主要取决于血流灌注、微血管通透性、血管外细胞外间隙（extracellular and extravascular space，EES）。将Ctissue的动态变化应用不同的PK模型进行分析，即可得到反映组织微血管生物学特征的量化参数。

2 PK模型及相关参数

作为DCE-MRI常用的PK模型，隔室模型是指对比剂注射后，在血浆和组织间形成的一个双向同质的交换复合状[9]。在肝脏灌注研究中常用的模型为双室模型和单室模型。

2.1 双室模型 在双室模型中，假设受观察组织中血浆和EES为2个独立的空间，对比剂注入后快速到达两者内并进行双向交换，两者间的渗透性不会随时间改变。作为对比剂到达的第一个隔室，血浆中对比剂浓度的动态变化可以由组织供血动脉中对比剂浓度（Ca）变化替代；而对比剂经过交换后，可以得到第2个隔室即EES中对比剂浓度（Ce）的动态变化。受观察组织的对比剂浓度-时间变化见公式（2）。

其中vp和ve分别代表血浆和EES中对比剂浓度在组织对比剂浓度中所占的比例，vp、ve值范围0～1。

常用的两室模型包括TK模型和ETK模型。TK模型是目前应用最为广泛的PK模型，此模型假设组织内血浆对比剂浓度所占容积比例很小，即ve＞vp≈0，从而将组织内对比剂浓度变化等同于EES内对比剂浓度变化，即Ctissue（t）= ve×Ce（t），对应的药物代谢数学模型见公式（3）。

模型中⊗为卷积算法标识符，对Ctissue（t）和Ca（t）数据进行拟合计算，可分别得到2个拟合参数：对比剂从血浆渗漏到EES的转运系数（Ktrans），单位为/min；对比剂从EES返回血浆的速率常数（kep），单位为/min。通过计算两者比值可得到代表EES容积比例分数，即

在TK模型中，受观察组织被假设为乏血管化，即vp≈0，这并不符合某些富血供器官以及肿瘤组织微血管结构特征，且忽略vp会导致ve和Ktrans估算结果偏高[17]。因此，Tofts[18]对TK模型做出了改进，将血浆中对比剂浓度变化因素加入了模型中，即ETK模型：

通过数据拟合计算，在Ktrans、kep和ve3个参数外可以得到反映血浆容积比例的参数vp。

生理学层面上，Ktrans是两室模型中与组织微血管特征相关性最高的参数。在血流量较低或受限的情况下，Ktrans约等于单位体积组织内的血浆流量；在毛细血管渗透性较低或受限的情况下，Ktrans约等于单位体积组织的渗透性面积乘积；而在大多数情况下，Ktrans受血浆流量和组织渗透性的共同影响，反映了组织中两者的综合信息。Chen等[19]和Moon等[20]在家兔VX肿瘤模型实验中分别应用TK和ETK模型，将DCE-MRI灌注参数与肿瘤组织微血管标志物进行对照研究，结果显示Ktrans与肿瘤组织活性部分的微血管密度（microvessel density，MVD）呈显著正相关（r=0.6382、0.8124）；临床研究也显示Ktrans与肿瘤MVD具有良好的相关性[21-22]，表明双室模型分析所得参数能够准确、无创性评价组织微血管情况（图1）。

图1 男，64岁，中高分化肝细胞癌。双室模型参数Ktrans伪彩图显示肿瘤呈青黄色（红色手绘感兴趣区），肿瘤Ktrans值约0.365/min，肝实质呈深蓝色，Ktrans值约0.134/min（A）；CD34染色（×400）显示肿瘤组织中可见大量呈棕黄色染色的微血管，MVD计数约为78（B）；肝脏正常组织可见微少轻度染色小血管（C）

模型中ρ代表组织密度，取值1/（g·ml）。通过数据拟合所得到的3个参数包括肝脏总血流量（total hepatic blood fl ow，Ft），单位为ml/（min·g）；平均通过时间（mean transit time，MTT），代表对比剂通过组织所用的时间，单位为s；肝脏灌注指数（hepatic perfusion index，HPI）又称为动脉分数（arterial fraction，ART），代表组织中动脉血供所占比例，通常以（%）标识。此外，通过数学运算还可得到下列参数：分布容积（distribution volume，DV），代表对比剂在组织内分布容积的比例，运算式为Ft×MTT/60；肝动脉血流量（arterial blood fl ow，Fa），运算式为Ft×HPI；门静脉血流量（portal venous blood fl ow，Fp），运算式为Ft×（1－HPI）。

2.2 双输入血供函数单室模型 此模型假设肝脏毛细血管具有高度的通透性。对比剂随血浆流入后快速进入EES并达到稳态。该过程非常迅速，以至于不能分别描述测量血浆体积和EES体积，故将整个肝脏的微血管、血管外间隙和细胞作为一个功能性隔室[23]。此外为表述肝脏具有肝动脉和门静脉双重血供的特点，模型中引入了2个血流输入函数，见公式（5）。

Materne等[23]在家兔活体实验研究中应用双输入单室模型，将DCE-MRI所得参数Ft、Fa和Fp与放射性标记微球测量相应肝脏灌注参数进行比较，结果显示两组对应参数结果高度相关（r=0.79～0.93），表明单室模型分析所得参数能够准确评价肝脏血流灌注改变。

3 临床应用

3.1 HCC的定性诊断 HCC是富血供肿瘤，具有较为特征性的血流动力学模式，即“快进快出”。依靠形态学和强化方式的差异，MRI常规增强扫描能够将典型的HCC同其他肝脏恶性肿瘤进行鉴别；但对于不典型的HCC、肝内胆管细胞癌及转移瘤等，单纯依靠形态学观察和对强化方式的主观判断进行鉴别诊断有时仍存在一定困难。通过对肿瘤组织血流动力学、微血管生物学特征进行量化比较，可为HCC同其他恶性肿瘤鉴别诊断提供帮助。Rao等[24]研究显示，Ktrans在HCC和结直肠肝转移瘤间差异有统计学意义（P=0.017），表明DCE-MRI能够可靠地量化分析HCC和转移瘤的微血管生物学特征差异，为两者的鉴别诊断提供帮助。Lin等[25]研究显示HCC的Ktrans值显著低于肝内胆管细胞癌（0.46±0.35比1.89±1.13，P=0.001）。当Ktrans值≥1/min时，诊断肝内胆管细胞癌的敏感度为100%、特异度为92.9%。Abdullah等[26]研究显示HCC和结直肠癌肝转移瘤两者间血流灌注特征有明显差异，HCC的Fa、Fp、Ft和DV显著高于转移瘤；而MTT明显低于转移瘤。

3.2 HCC的疗效评估 与正常血管相比，肿瘤新生微血管发育不成熟，内皮细胞间隙增宽、基底膜不完整，血管排列分布结构异常，从而导致肿瘤微血管渗透性增加，EES容积和血流量发生变化。上述微血管生物学特征的改变与肿瘤的恶性程度和生物学进展密切相关。研究显示，通过DCE-MRI药代动力学模型评价肿瘤组织微血管的生物学特征能够早期预测肿瘤对治疗的反应，对临床预后做出预判[27-28]。

Taouli等[29]研究显示HCC的Fa和HPI明显高于肝实质（P＜0.0001）；而DV和Fp明显低于肝实质（P＜0.0001～0.0230）。与未经治疗的HCC相比，经肝动脉栓塞化疗后的HCC病灶Fa减低、Fp增高（P＜0.04），表明DCE-MRI能够反映HCC与肝实质微血管特征的差异，可以评价HCC经肝动脉栓塞化疗后微循环灌注的变化。Yopp等[30]报道了肝脏原发恶性肿瘤接受联合化疗后，肿瘤Ktrans值显著减低；Jarnagin等[31]研究显示肝脏原发性恶性肿瘤治疗后Ktrans和kep的下降程度可以预测生存时间。Zhu等[32]应用舒尼替尼治疗进展期HCC的研究显示，治疗后肿瘤Ktrans和kep显著下降（P＜0.0001），与治疗后肿瘤进展和在二周期化疗中死亡的病例相比，治疗后肿瘤部分缓解和疾病稳固的患者Ktrans值下降幅度明显增高。在舒尼替尼对进展期HCC的疗效评估中，代表肿瘤微血管渗透性特征的药代动力学参数变化程度可能是判断临床疗效的潜在决定性因素。Hsu等[33]应用索拉菲尼联合细胞毒性药物治疗局部进展期HCC的研究显示，治疗后14 d肿瘤Ktrans值下降幅度≥40%，与更长的肿瘤无进展生存时间（progression free survival，PFS） 和 总 生 存 时 间（overall survival，OS）相关（P=0.016～0.033），治疗前后Ktrans下降的比例是评价肿瘤治疗反应、PFS和OS的独立预测因素。

Sahani等[34]研究显示23例局部进展期HCC经舒尼替尼治疗2周后，肿瘤Ktrans值较术前出现显著下降（P=0.0001），而肿瘤大小未出现明显变化（P＞0.05）。治疗2周后肿瘤Ktrans和kep的下降幅度与外周血生物学标志物下降幅度呈正相关（P=0.030～0.044），Ktrans和kep更大的下降幅度与良好的治疗反应相关，术前高基线Ktrans和治疗后ve明显下降与更长的PFS相关（P＜0.05）。与实体肿瘤评价标准相比，DCE-MRI灌注成像参数能够早期且更为敏感地评判肿瘤的治疗反应和预测患者的生存时间。

4 DCE-MRI PK分析的优势和局限性

DCE-MRI PK分析可以量化评价HCC微血管生物学特征，反映肿瘤微循环状态，有助于提高对HCC诊断的客观性和可靠性，能够更早、更准确地预测和评判治疗效果，为个体化治疗方案的选择提供重要参考。此外，DCE-MRI可以提供肿瘤乃至全肝的灌注相关参数信息，通过选择多个感兴趣区测量，能够获得反映整个肿瘤微血管特征的信息，从而排除病理穿刺抽样误差的影响。

与单室模型相比，双室模型更多地反映了组织微血管渗透性的信息，更符合HCC组织微血管变化特征；另外由于进展期HCC血供主要以肝动脉为主，故既往学者多应用单输入血供函数双室模型对HCC进行研究[12-13]。为更好地评价HCC的微血管特征，有部分学者将双输入血供函数和更为复杂的PK模型应用于HCC的研究，得到更多反映肿瘤微血管特征和细胞代谢的参数[35-36]。但越复杂的模型和越多的参数需要更为繁复的数据拟合计算，要求更多、更精准的图像数据和更高的时间分辨率等，这增加了其在临床上的应用难度，而复杂模型参数测量的准确性或稳定性尚有待进一步验证。

目前在HCC PK分析中，对于PK模型的选择尚无统一意见；而诸如MR场强的高低[37]、不同对比剂的选择[38]、扫描方式和时间分辨率的差异[28]以及模型分析时所使用软件的不同[39]等因素均对PK模型的参数有着明显影响，这导致不同机构间的研究结果通常无法相互比较和借鉴，从而限制了PK模型DCE-MRI在临床上的推广。因此，一种适用于临床并受研究者广泛接受的PK模型，加以标准化的扫描方案和数据处理流程需要进一步开发和验证。

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在谈及意境的时候，往往不可忽略一种关系，即身心关系。自王国维始，关于意境的定义就一直存有争论，但主导性的意见依然存在，即境由心造。徐上瀛先生在“远”况中提及：“远以神行”。而在中国古代的心理结构中，神一方面是与心相连，一方面又与身体的形相联，神是关联着整体心身的。在其与心相联来说，可以就是心，在其与身的关联来说，又大于心。由于有了理性之心，神就有了超于心的意义，由心而神。既然，神是与心相连的部分，那么，境由心造，也可以在徐上瀛先生这里体现为：境由神造。因而，“远”可以说就是意境。那么，意境究竟是什么呢？

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R445.2；R735.7

10.3969/j.issn.1005-5185.2017.04.020

2017-02-06

2017-03-17

（本文编辑 闻 浩）

解放军总医院放射诊断科 北京 100853

叶慧义 E-mail: yehuiyi301@163.com