经导管动脉内化疗治疗高龄原发性肝癌患者生存分析

康海燕 KANG Haiyan常中飞 CHANG Zhongfei刘凤永 LIU Fengyong段 峰 DUAN Feng王志军 WANG Zhijun王茂强 WANG Maoqiang

论著

经导管动脉内化疗治疗高龄原发性肝癌患者生存分析

康海燕1KANG Haiyan
常中飞2CHANG Zhongfei
刘凤永1LIU Fengyong
段 峰1DUAN Feng
王志军1WANG Zhijun
王茂强1WANG Maoqiang

作者单位 1.解放军总医院介入放射科 北京 100853 2. 首都医科大学石景山教学医院北京市石景山医院中医科 北京 100043

目的 近年老年原发性肝癌（HCC）患者逐渐增加，其多合并全身疾病、心肺功能差，只能接受非手术治疗。本文评价经导管肝动脉化疗栓塞（TACE）治疗高龄HCC患者的疗效，探讨影响TACE治疗患者预后的因素。资料与方法 经B超、CT 或MRI检查诊断为HCC、并接受TACE治疗的106例患者，平均年龄（74.9±3.3）岁（71～84岁），分析其临床特点、生存情况，并探讨其预后影响因素。结果本组患者中位随访时间18（1～40）个月，中位生存时间23.0个月，1、2、3年生存率分别为80.2%、42.5%、22.6%。单因素分析结果显示，患者性别、肝硬化、病毒感染、糖尿病、全身疾病不是影响高龄HCC患者生存的因素（P＞0.05），Child-Pugh分级、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、肿瘤大小、肿瘤数量、血清甲胎蛋白（AFP）水平、门静脉癌栓形成及BCLC分期是影响高龄HCC患者长期生存的因素（P＜0.05、P＜0.001）。多因素Cox回归分析结果显示，有无门静脉癌栓、肿瘤大小、血清AFP水平及ECOG评分是影响高龄HCC患者预后的独立危险因素（P＜0.05、P＜0.001）。结论 伴有全身疾病不是影响高龄HCC患者长期生存的因素，影响高龄肝癌患者预后的危险因素是有无门静脉癌栓、肿瘤大小、血清AFP水平及ECOG评分。

癌，肝细胞；化学栓塞，治疗性；甲胎蛋白；预后；放射学，介入性；老年人

原发性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第5大常见恶性肿瘤，占肿瘤致死原因的第3位[1]。世界范围内男性肝脏恶性肿瘤每年新发病例为522 400例，女性为225 900例；男性死亡人数为478 300例，女性为217 600例[2]。我国HCC高发年龄为40～60岁，随着人均寿命的增长，老年HCC患者的比例逐渐增加[3]，由于此类患者就诊时多合并全身性疾病、心肺功能较差、手术切除率较低，大多数患者只能接受非手术治疗。经导管肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是提高老年HCC患者生存率的最佳非手术治疗方法[4]。本研究回顾性分析行TACE治疗的106例70岁以上HCC患者，探讨影响患者预后的因素。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2008年1月—2011年5月解放军总医院介入放射科治疗的106例HCC患者，均经B超、CT或MRI检查诊断为肝癌或占位病变，符合我国《原发性肝癌诊疗规范（2011年版）》中的诊断标准[5]，参照国外文献中以70岁作为区分低龄与高龄患者最常用的分界值[6-7]。患者年龄71～84岁，平均（74.9±3.3）岁；其中男87例，女19例。所有患者Child-Pugh分级、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分、肝硬化、肝炎病毒、全身疾病、肿瘤数量、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平、门静脉癌栓及巴塞罗那临床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期情况见表1。

1.2 TACE治疗方案 所有患者均采用TACE治疗，术中适当选择以下药物中的2种：奥沙利铂50～150 mg/m2，盐酸表柔比星30～50 mg/m2，注射用羟喜树碱10～14 mg/次，5-氟尿嘧啶注射液500～600 mg/m2，亚叶酸钙注射液200～300 mg/m2。根据肝脏肿瘤的治疗反应和患者肝功能情况决定下一次TACE治疗，间隔时间为4～8周。生存日期自确诊HCC日期开始计算，至死亡日期或最后随访日期为止，随访时间截止至2011年5月31日。

1.3 随访 所有患者于术后4～6周酌情选择B超、CT、MRI和（或）PET/CT检查评价疗效[8-9]。对不能如期采用上述方式随访者进行电话随访，本组患者中位随访时间18（1～40）个月。106例患者均获得随访，随访率为100%。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0软件，生存时间以首次介入治疗日期算起，至统计日存活状态作为截尾值处理，以月为单位计算。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，并采用Log-rank检验进行单因素间相关性分析和Cox风险模型进行多重相关性分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。

表1 影响高龄HCC患者单因素分析

2 结果

2.1 临床特点 本组106例患者中，85例伴有全身性疾病，其中18例同时伴有2型糖尿病。TACE术前AFP检查结果显示，AFP阴性（≤ 20 ng/ml）45例（42.5%），AFP阳性（＞20 ng/ml）61例（57.5%），其中AFP＞400 ng/ml者29例（27.4%）。

2.2 生存时间 106例患者的中位生存时间为23.0个月（图1），1、2、3年生存率分别为80.2%、42.5%、22.6%。伴或不伴全身疾病患者的中位生存时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。伴有2型糖尿病的HCC患者生存时间较无2型糖尿病者略缩短，但差异无统计学意义（P＞0.05）。

图1 高龄HCC患者的生存曲线

2.3 生存因素分析 ①单因素分析结果显示，Child-Pugh分级、ECOG评分、肿瘤大小、肿瘤数量、血清AFP浓度、门静脉癌栓形成及BCLC分期均是影响高龄HCC患者长期生存的因素（表1）；②多因素Cox回归分析结果显示，有无门静脉癌栓、肿瘤大小、血清AFP水平及ECOG评分是影响高龄HCC患者预后的独立危险因素（表2）。

表2 高龄HCC患者生存预后因素Cox模型多因素分析

2.4 副作用及并发症 本组106例患者共进行225例次TACE介入手术，最多9次，最少1次，平均（3.1±1.4）次。术后1例患者发生肝脓肿，无消化道出血、心肌梗死、肝肾功能衰竭及与其他手术相关的意外死亡。

2.5 典型病例 男，73岁，于2009年4月因上腹部不适就诊，确诊为HCC，分别于2009年4月—2014年1月间断行5次TACE治疗，末次介入时间为2014年1月。随访过程中患者未行其他特殊抗肿瘤治疗，随访至截止日生存时间为57个月，仍健在。TACE术前血清AFP水平为6754 ng/ml，截至随访日血清AFP水平为38.3 ng/ml。见图2。

图2 男，73岁，HCC。TACE术前血清AFP为6754 ng/ml，行5次TACE治疗后血清AFP为38.3 ng/ml。腹腔干动脉造影显示肝右叶富血供肿瘤（箭，A）；右膈下动脉造影显示膈下动脉供血（箭头，B）

3 讨论

高龄HCC患者以中高中分化多见，可能与老年患者的新陈代谢较低、肿瘤发展过程及转移较慢有关，以肝动脉供血为主，若无外科手术指征，应首选TACE治疗。老年肝癌患者较中青年患者恶性生物学行为可能相对温和，为高龄肝癌患者有较好的预后提供可能[10]。

HCC患者90%发生在40～60岁人群，尽管近年来发病率有年轻化趋势，但随着我国人口的老龄化，60岁以上肝癌发病率有所上升。临床上大多数高龄HCC患者合并基础疾病，给治疗方案的选择带来困难。Barnoe等[11]报道高龄肝癌患者行TACE介入治疗后有1%～5%发生冠状动脉痉挛和心肌梗死，考虑与肝区剧烈疼痛、肿瘤临近膈肌刺激、内脏神经反射及应急反应有关。预防措施包括术中、术后严密检测患者血压、血氧、心率、呼吸等，发现问题及时解决，防止冠状动脉痉挛、心肌梗死等严重并发症的发生。本研究分析影响TACE治疗70岁以上HCC患者的生存预后因素，单因素分析结果显示，同时伴有全身性疾病者中位生存时间为23.0个月，平日身体健康者中位生存时间为26.0个月，生存时间较伴有全身性疾病者长，但差异无统计学意义（P＞0.05）；而ECOG评分是影响预后的因素（P＜0.05），提示高龄患者选择TACE治疗年龄及有无伴随全身性疾病不是影响TACE治疗的因素，应综合全身状况及肝脏病灶情况选择适合的治疗方案。

本组患者行TACE治疗后，无TACE相关性死亡病例，无消化道出血、心肌梗死、肝肾功能衰竭等严重并发症发生，提示TACE治疗老年HCC患者安全、有效。但本组1例TACE术后发生肝脓肿，该患者同时合并糖尿病，血糖控制不佳，经积极应用抗生素、穿刺引流、控制血糖等治疗后患者恢复良好，表明HCC患者的年龄不是决定是否行TACE治疗的影响因素。对于HCC合并糖尿病患者，建议术前、术后积极控制血糖水平，术中、术后应用抗生素预防感染等，可以减少肝脓肿的发生。

肝脏在人体内糖代谢活动中具有重要作用，糖尿病与HCC具有密切的关系，如2型糖尿病时影响肝糖的输出，从而引起肝细胞生长和调节异常。多项大样本临床研究显示，2型糖尿病患者的肝脏肿瘤发病风险较因其他原因住院的患者显著升高[12-13]，而且2型糖尿病的病程及血糖控制情况均与HCC进展相关。Connolly等[14]和Wang等[15]的研究显示肝癌伴有糖尿病为HCC独立的预后因素，本研究结果显示，HCC 伴2型糖尿病患者与无糖尿病者的中位生存时间分别为21.0个月和26.0个月，显示伴有糖尿病的HCC患者生存时间较无糖尿病者的生存时间缩短，但差异无统计学意义（P＞0.05），其原因可能为本组患者的病例数较少所致。

本组患者TACE术前检查AFP水平结果显示，AFP阴性45例（42.5%），AFP阳性61例（57.5%），血清AFP水平总阳性率较低，可能与高龄肝癌患者的低代谢水平有关，与既往研究相符[16-17]。单因素生存分析显示不同AFP浓度差异有统计学意义（P＜0.05），提示AFP低表达或不表达者生存时间较长，预后较好。

总之，TACE治疗可以改善老年HCC患者的体能状况、提高生活质量、控制病情、改善临床症状，延长生存时间。影响高龄HCC患者TACE治疗预后的危险因素是有无门静脉癌栓、肿瘤大小、血清AFP水平及ECOG评分。对于合并糖尿病者，术前及术后要严格控制血糖水平，必要时可以预防性应用抗生素以防止发生感染。然而，本研究为回顾性研究，未设立对照组，所得结果尚需大样本前瞻性随机对照研究进一步验证。

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（本文编辑 张春辉）

Transcatheter Arterial Chemoembolization in Elderly Patients with Primary Hepatocellular Carcinoma

PurposeElderly patients with primary hepatocellular carcinoma (HCC) have gradually increased in recent years. Most patients also have systemic disease with poor cardiac and pulmonary function,thus can only receive non-surgical treatment. This paper is to assess the clinical efficacy of transcatheter arterial chemoembolization (TACE) and prognostic factors of HCC in elderly patients.Materials and MethodsA retrospective analysis was performed in 106 patients with HCC diagnosed by US,dynamic CT or dynamic MRI [average age (74.9±3.3) years,range 71-84 years]and treated by TACE. The clinical characteristics,survival and prognosis factors were analyzed.ResultsFollow-up was performed at a median of 18 months (range 1-40 months). The 1-,2-,and 3-year overall survival (OS) rates were 80.2%,42.5% and 22.6%,respectively. Univariate analysis showed that the patient's gender and cirrhosis,HBV/HCV infection,diabetes and systemic disease were not significantly correlated with prognosis (P＞0.05). Child grade,Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) grade,tumors size,number of tumors,serum alpha-fetoprotein level,portal vein tumor thrombus and Barcelona clinic liver cancer stage were significantly related to OS (P＜0.05,P＜0.001). Moreover,the Cox multivariant survival analysis revealed that portal vein tumor thrombus,tumor size,serum alpha-fetoprotein level and ECOG stage were independent prognostic indicators (P＜0.05,P＜0.001).ConclusionSystemic disease does not impact long-term survival in elderly patients with HCC. Portal vein tumor thrombus,tumor size,serum alpha-fetoprotein level,and ECOG grade are independent prognostic indicators.

Carcinoma,hepatocellular; Chemoembolization,therapeutic; Alphafetoproteins; Prognosi; Radiology,interventional; Aged

10.3969/j.issn.1005-5185.2015.11.003

常中飞

Department of Traditional Chinese Medicine,Beijing Shijingshan Hospital,Shijingshan Teaching Hospital of Capital Medical University,Beijing 100043,China

Address Correspondence to: CHANG Zhongfei E-mail: changshiyou2006@126.com

R735.7；R730.53

2014-12-11

修回日期：2015-05-23

中国医学影像学杂志

2015年 第23卷 11期：808-811

Chinese Journal of Medical Imaging 2015 Volume 23(11): 808-811