磁共振灌注成像的原理及其在脑肿瘤诊断与分级中的应用

刘 灿 高燕华 徐效文 喻 罡,4

磁共振灌注成像的原理及其在脑肿瘤诊断与分级中的应用

刘 灿1高燕华2徐效文3喻 罡3,4

磁共振灌注成像；T2/T2*加权动态磁化率对比度成像；T1-加权动态对比度增强磁共振成像；动脉自旋标记；神经胶质瘤

【中国图书资料分类法分类号 】R739.41；R730.42

脑神经胶质瘤是最常见的颅内肿瘤，WHO将其分为低级别（Ⅰ、Ⅱ级）和高级别（Ⅲ、Ⅳ级）胶质瘤。高级别胶质瘤术后需要进行放疗与化疗，而低级别则不需要，因此对胶质瘤进行正确的病理学分级对于治疗方式的选择以及预后评估非常关键。常规MRI能提供肿瘤边界、占位效应等病理信息，但这些征象对胶质瘤的分级和良恶性鉴别缺乏特异性。因此，常规MRI在脑肿瘤的诊断与分级上存在局限性[1,2]。而磁共振灌注成像（PWI）可以检测血流动力学，无创获得血流量、血容量、血管通透性等参数，这些参数已证实与脑肿瘤的诊断与分级密切相关。

为了有效提取血液动力学信息，需要在血管与组织之间自由扩散的示踪剂。根据是否注射外源性造影剂将灌注分为外源性示踪剂灌注成像和内源性示踪剂灌注成像。前者需要注射顺磁性造影剂，如Gd-DTPA或SPIO，团注外源性造影剂后根据其对纵向或横向弛豫的影响又分为T1-加权动态对比度增强磁共振成像（T1-weighted dynamic contrastenhanced MRI, DCE-MRI）和T2/T2*加权动态磁化率对比度成像（T2/T2*-weighted dynamic susceptibility contrast MRI, DSC-MRI）。后者指动脉自旋标记技术（arterial spin labeling, ASL），根据标记方式的不同分为连续动脉自旋标记（continuous arterial spin labeling, CASL）和脉冲动脉自旋标记（pulse arterial spin labeling, PASL）。本文重点回顾这两大类技术的基本原理，比较其优缺点，并综合分析各种技术在脑肿瘤诊断与分级中的应用，以及出现问题的可能原因。

1 磁共振灌注成像的基本原理

1.1 DSC-MRI DSC-MRI又称团块追踪技术，是临床上最常用的灌注MRI技术，且是测量脑血容量（CBV）和脑血流量（CBF）的标准方法。

DSC-MRI流程见图1。造影剂首次颅内循环时产生最大的信号衰减，由于造影剂通过组织的时间特别短，必须采用快速成像技术获得时间序列图像。典型的快速成像序列是单发射或多发射平面回波成像（EPI）和快速小角度发射成像（FLASH）。

图1 T2/T2*加权动态磁化率对比度成像和T1-加权动态对比度增强磁共振成像流程

对DSC-MRI图像数据进行动力学建模可得到4种表征感兴趣区内脑灌注的生理参数[3]（图2）：CBV，CBF，平均传输时间（MTT），峰值时间（TTP）。DSC-MRI动力学建模过程：将MR信号强度变化转变为造影剂浓度-时间曲线Ct(t)→测量动脉输入函数（AIF）→采用卷积算符，引入剩余函数R(t)→去卷积操作，并对造影剂总量归一化得到CBV和CBF→由中央容积定理得到MTT＝CBV/CBF，而TTP图由浓度发生最大变化的时刻减去供血动脉中造影剂到达的时刻得到。

1.2 DCE-MRI 病理状态下血-脑屏障损坏导致造影剂渗漏到血管外细胞外空间并逐渐积累。渗漏的造影剂缩短了组织质子的T1时间，造成组织信号增强是DCE-MRI分析渗透性的主要机制。顺磁性造影剂通过毛细血管时对局部磁场的影响被采集成像[4]，图3为动力学模型。

DCE-MRI采用的脉冲序列的不同体现在空间分辨率、覆盖的肿瘤体积以及时间分辨率之间的权衡[5]，其中射频快场回波序列是因为数据采集快、造影剂敏感度高、信噪比高以及时间分辨率足够高而成为首选。

对DCE-MRI数据建模计算血管渗透参数的过程比较复杂，目前有3种药物动力学分析模型，分别是Patlak模型[4]，St. Lawrence-Lee模型[6]和Tofts模型[7]。这些模型存在低估或高估体积转移常数（Ktrans）的缺点或其他不足（表1），本文仅选择Tofts模型作为示例进行说明。DCE-MRI药物动力学建模过程：将增强MR信号强度转化为造影剂浓度-时间曲线Ct(t)→用一般速率方程模拟造影剂累积和渗漏速率→定义AIF并得到药物动力学方程→得出Ktrans、血管外细胞外空间体积（Ve）等参数[8]。

图2 胶质瘤患者DSC-MRI动力学建模后得到的生理参数图，病灶区在脑左上部，圆圈为感兴趣区，A～D依次为脑血流量、脑血容量、平均传输时间、峰值时间

图3 造影剂通过肿瘤毛细血管时的模型，小圆圈表示造影剂分子，不规则形状表示细胞，造影剂分子从血浆空间渗漏到血管外细胞外空间，两者之间的体积转移常数是Ktrans参数

1.3 ASL ASL成像采用射频脉冲磁化标记循环动脉血中的水作为自由扩散的内源性示踪剂，标记水分子的作用和Gd造影剂一样。ASL经过了20年的发展，随着高场MR仪器的进步目前应用越来越普遍[9]。

1.3.1 CASL 图4A是CASL的成像原理，因为标记层设置在动脉血流入大脑组织之前，所以标记层比成像层位置低。经过标记平面的动脉血中的水被连续标记，水质子纵向弛豫被翻转。控制平面产生相同的组织信号但未翻转水质子纵向弛豫。将控制图像和标记图像相减得到灌注加权图像。当被标记的动脉血到达成像层时使用EPI序列进行成像。

表1 3种药物动力学模型优缺点比较

图4 A为原理，标记平面与控制平面采集的图像相减可抵消磁化传递效应；B为PASL原理，成像层下面的厚层面用灰色表示的为标记层，对称地位于脑顶部的厚层面为控制层

CASL技术存在一些问题：①标记时间长导致组织沉积能量大，而且场强越高，沉积的能量越多。②标记动脉血到达成像层需要一定的时间，而在脑肿瘤状态下传输时间可能会延长，甚至未到达成像层信号已经衰减为0。目前有两种方法可改善传输时间：其一是使用高场强延长表征传输时间的T1；其二是将标记层设置在更高的位置。尽管CASL的灌注对比度明显[10]，但存在不少缺点，（表2）。

1.3.2 PASL EPI信号靶向交替射频（signal targeting withalternating radiofrequency, STAR）是最先使用的脉冲技术。在PASL中，短射频脉冲用于标记血液和翻转组织磁化。图4B是EPISTAR序列原理：控制厚度层应用了类似于标记厚度的磁化翻转，由于没有血液流入，抵消了磁化传递效应。血流敏感性交替反转恢复序列（ fl ow sensitive alternating inversion recovery, FAIR）包含2个 翻 转 恢 复（inversion recovery, IR）测量，对称地位于在成像层的临近位置，分别是层选择翻转和非选择翻转，这种对称结构自动抵消了磁化传递效应。其主要原理是层选择翻转后组织磁化弛豫受到流入的未翻转血液的影响，而在非选择翻转的情况下组织磁化将不受流入血液的影响，两种情形采集的图像相减即为灌注加权图像[11]。PASL受传输时间的影响较小，在实际操作方面也优于CASL，所以PASL成为首选[12]。

表2 连续动脉自旋标记技术与脉冲动脉自旋标记技术的比较

表3 外源性和内源性示踪剂灌注技术比较

2 磁共振灌注成像在脑肿瘤临床诊断与分级中的应用

临床活检是决定治疗方案的重要依据，但标本采集错误可导致分级不准确，这就需要灌注成像辅助确定肿瘤级别。外源性和内源性示踪剂灌注技术的比较见表3，由于两者均能得到灌注相关生理参数，所以PWI广泛应用于脑肿瘤临床诊断与分级研究中。

2.1 DSC-MRI DSC-MRI在胶质瘤分级中能发挥重要作用[13]，相对脑血容量（rCBV）与胶质瘤病理分级有关[14]，可用于评估肿瘤状态，预测肿瘤行为[15]，但不适合区分胶质瘤和转移瘤，不同种类的胶质瘤必须分别评估[16]。但rCBV校正后与胶质瘤级别密切相关，未校正会错误地反映低级别胶质瘤[17]。CBV在胶质瘤分级中存在显著差异[18,19]，这可能是胶质瘤结构复杂、病理状态并不单一的原因。rCBF能区分除Ⅲ、Ⅳ级以外的级别，且仅显示中度正相关[18]。目前，对于rCBV与rCBF是否相关结论不一致[19,20]。这可能是由于血管体积和血管数目的增加导致CBV增加，但是受异常血管结构的影响，该区域内的血流速减慢。

2.2 DCE-MRI 脑肿瘤血管结构紊乱导致渗透性上升，Ktrans能评估脑肿瘤的渗透状态，颅内肿瘤的Ktrans和治疗效果密切相关[21]。很多机构都在研究Ktrans与胶质瘤级别的相关性[22-24]，如Patankar等[24]发现Ktrans值在胶质瘤Ⅱ级与Ⅳ级之间有显著差异，但Ⅱ级与Ⅲ级、Ⅲ级与Ⅳ级间无显著差异。有研究发现Ktrans值只在Ⅱ级与Ⅲ级以及Ⅱ级与Ⅳ级间存在差异，且相关性较弱[22]。上述结论不一致可能是采集序列与统计学分析方法的不同造成的。目前Ktrans值与肿瘤级别的相关性并不明确，但Ktrans能区分高低级别胶质瘤已得到普遍认可。2.3 ASL ASL的CBF在Ⅲ级与Ⅳ级间存在显著差异，区分出Ⅲ级胶质母细胞瘤的相对肿瘤血流（tumor blood fl ow,TBF）的阈值为1.4[22]。将ASL与DSC-MRI进行比较以评估原发性和继发性脑肿瘤[25]，且区分高低级别胶质瘤的结果基本一致，rTBF的精确度达100%，rTBF＜1.3为低级别胶质瘤，但＞1.3没有显著区分差异[25]。在3.0T扫描器上使用多层CASL技术可区分高低级别胶质瘤[26]，出现少突胶质细胞时例外[27]。ASL灌注成像能够预测血管密度，血管密度与肿瘤有极强的相关性，而且比DSC-MRI的结果更稳定[28]。

3 问题与展望

外源性示踪剂灌注成像既能得到血流信息，对脑肿瘤的诊断与分级起到辅助作用；又能得到血管通透性参数，反映了肿瘤增殖血管结构紊乱及功能异常的状态。DSC-MRI成像理论成熟，得到的CBV与肿瘤病理存在极大的相关性；DCE-MRI是对T2技术的补充和完善，但目前灌注模型理论存在不足，Ktrans的计算精度有待提高。这两种方法最大的不足在于需要团注外源性造影剂，潜在有害且价格昂贵，难以实现重复测量。ASL技术弥补了这些缺点，但得到的脑肿瘤信息太少；而且ASL采用减法操作生成血流加权图像，对噪声特别敏感，信噪比低，敏感度不高。

大量研究都将PWI应用于脑肿瘤的诊断与分级[29,30]。但由于临床试验研究多而不同，存在一些问题：DSC-MRI的CBV、CBF反映的是肿瘤血流信息，只在多数情况下存在相关性，而且得到的分级阈值也不一样。一般都只针对一种参数研究相关性。DCE-MRI中Ve、Vp尚未发现统计学意义，而Ktrans对于诊断与分级还未得到一致的结论。由于Ktrans反映肿瘤血管的通透性，从其生理意义上理解，通透性越高，肿瘤级别越高，但实际并非如此。可能存在以下原因：①参数是通过药物动力学建模得到的，设计的灌注模型并不准确，且假定了一些理想情况，比如造影剂首次通过时，只考虑从血管内渗漏到血管外空间，而并不回流到血管内，与实际不符，所以低估了Ktrans值。②在实际操作中采用的成像序列、数据处理软件以及分析方法也存在差异。③肿瘤病理情况复杂，可能存在某一病灶并非是单一级别胶质瘤的情况。ASL在临床应用中也存在类似问题，实际多采用TBF参数，TBF与胶质瘤的分类与级别存在相关性，甚至得到了分级阈值，只是具体数据并不一致。

PWI在临床应用中有重要意义但又存在问题，未来会有更多的研究尝试解决当前的问题：①提高场强，3.0T比1.5T采集的肿瘤和正常组织图像对比度更高，更易检测出脑转移瘤。场强更高不仅能提高信噪比和图像分辨率，而且延长了标记动脉血质子的T1。这对ASL成像特别有用，因为信噪比与场强成正比[8]，目前的研究都以提高信噪比和敏感度为目标[9]。②最近一种称为vascular-space-occupancy（VASO）的MRI技术可定量评估CBV，该技术以Gd造影剂缩减T1时间为基础。VASO-MRI与DSC-MRI相比有以下优点[31]：不需要计算动脉输入函数；使用其他序列代替单发射EPI，图像伪影减少，分辨率更高。③完善灌注模型，目前的3种模型结论不一致，即使采用同种模型也得到不同的结果。④将PWI与其他功能磁共振技术联合使用[32]，获得多模态磁共振参数，以期望得到更为全面的脑肿瘤信息。

4 结束语

T2-DSC、T1-DCE、ASL这3种PWI各有特点，得出了反映不同生理信息的参数，对脑肿瘤诊断与分级以及立体定向活检起到了重要的辅助作用。相信经过一定的技术发展积累，未来PWI技术会得到进一步完善。同时，联合使用多种磁共振技术将进一步提高脑肿瘤定量诊断的能力。

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10.3969/j.issn.1005-5185.2012.12.019

1. 中南大学地球科学与信息物理学院 湖南长沙 410083；2.陕西省人民医院 陕西西安710068；3.西安交通大学电子信息工程学院陕西西安 710049

喻 罡 E-mail： yugang.2000@163.com

国家自然科学基金项目（81000635）。

2011-10-20

2012-06-24

（责任编辑 张春辉）