抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎脑电图动态演变分析

李静 杨丽娟 李敏 舒崖清 孙晓渤 杨渝 鲍健 伍爱民 陆正齐 邱伟

抗N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate,NMDA）受体脑炎是一种新型自身免疫性脑炎，2007年被DALMUA等[1]首次报道，该病患者血清及脑脊液中存在特异性针对NMDA受体的自身抗体，是一种病情严重甚至致死的疾病，成人患者病情较儿童患者复杂、病情更重[2]。脑电图（electroencephalogram,EEG）是神经系统疾病常用诊断工具，2012年SCHMITT等[3]发现抗NMDA受体脑炎患者 EEG具有 “极度 δ刷”（extreme delta brush,EDB）特征性表现，并有研究报道该病患者EEG异常表现常为非特异性慢波活动[4]，但患者不同病程时期EEG动态演变特点目前研究尚不多，本研究回顾性分析了抗NMDA受体脑炎患者不同病程时期，病情不同轻重的EEG特点，以进一步加深对该病的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象2015年1月至2017年11月中山大学附属第三医院神经科病房住院期间确诊的抗NMDA受体脑炎患者30例。纳入标准：采用2016年2月GRAUS等[5]提出的诊断标准，必须同时满足以下3项条件①快速起病（病程＜3个月），临床表现具有以下6种症状中的至少1项：a.精神症状或认知功能障碍；b.语言功能障碍（强制语言，少言或缄默）；c.癫痫；d.运动障碍，异动症，强直或姿势障碍；e.意识水平下降；f.自主神经功能障碍或中枢性通气不足。②抗NMDA受体IgG抗体阳性（抗体检测应包括脑脊液，如仅有血清样本，血清检测抗体阳性后需再做验证检测方可确认为阳性）。③除外其他可能的病因。所有患者均行血清肿瘤标志物检查及胸腹盆腔影像学检查排除潜在肿瘤。脑脊液抗NMDA受体抗体通过转染重组NMDA受体并表达受体亚基NR1的HEK293细胞系来检测，采用间接免疫荧光法，具体方法见我们发表的文章[6]，试剂盒由德国欧蒙医学实验诊断股份公司提供。

1.2 研究方法

1.2.1 临床分期及资料收集 根据GITIAUX等[7]和NOSADINI等[8]研究中的分期，采用以下临床分期：疾病早期为临床症状开始14 d内，疾病高峰期为症状开始14～60 d，疾病好转期为发病3～6个月，疾病恢复期为发病6个月后。记录患者性别、发病年龄、临床症状、头颅MRI表现，是否合并肿瘤，治疗方法，并在行EEG检查同时行改良Rankin 量表（modified Rankin scale,mRS）评分。

1.2.2 病例分组 根据疾病高峰期症状，将病情分为轻症组、重症组2组。轻症组：疾病高峰期mRS评分≤3分（没有丧失独立行走功能）；重症组：疾病高峰期mRS评分≥4分（丧失独立行走功能）[9]。

1.2.3 EEG监测方法及指标判断 所有患者在我科住院期间均行1～4次视频脑电图 （video electroencephalogram，VEEG）监测。按照国际10-20系统安放19导记录电极，监测时间2～16 h。另外，有4例患者疾病早期在我院行常规EEG检查，其EEG结果也纳入分析范围。EEG相关研究指标的判断[3,10-11]：①枕区背景节律保留：在清醒闭目状态下一侧或双侧枕区存在α频段活动或节律，在增多的慢波中部分存在；②弥漫性慢波：位于双侧半球的各个脑区，左右半球相应区域波形、波幅和（或）频率不固定，非持续性的不对称及不同步慢波；③全面性节律性δ活动（generalized rhythmic delta activity，GRDA）：频率在 1～3Hz，波形呈正弦样或锯齿状，波幅逐渐增高然后逐渐下降，间断或持续性出现；④极度 δ刷（EDB）：1～3 Hz δ 波的波峰上叠加大量20～30 Hz的β波；⑤癫痫样放电：指棘波、尖波、棘慢复合波、尖慢复合波、多棘慢复合波等阵发性异常。部分患者在同一临床分期中监测过多次EEG，若EEG变化不明显，仅选用其中1份入组。

1.3 统计学方法应用SPSS 22.0进行统计学分析。所得计量资料经检验符合正态分布者，用±s表示，非正态分布者用中位数和四分位间距表示，计数资料结果以构成百分比（%）表示。疾病高峰期，轻症组与重症组间病程比较采用Mann-Whit-ney U分析，EEG表现组间比较采用Fisher精确概率检验。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 一般临床特征

2.1.1 临床资料 30例抗NMDA受体脑炎患者中，男 12例（40%），女 18例（60%），起病年龄范围12～59岁（中位数23.5岁，四分位数间距13.3岁）。首次发病29例，复发1例。7例（23.3%）女性患者合并卵巢畸胎瘤，均行畸胎瘤切除术，其余患者未发现肿瘤。

2.1.2 临床表现 14例（46.7%）有前驱症状，其中头晕、头痛9例，睡眠障碍4例，感冒症状或发热3例，肢体麻木1例。病程中出现精神行为异常28例（93.3%）。出现癫痫发作19例（63.3%），在病程不同时期均可出现，其中早期15例，高峰期6例（1例为癫痫持续状态），好转期1例，恢复期1例。出现认知功能障碍8例（26.7%），意识障碍13例（43.3%），机械通气 7例（23.3%），不自主运动13例（43.3%），收住神经内科 ICU14例（46.7%）。

2.2 EEG结果30例患者共行58份EEG （54份VEEG，4份常规EEG）。按病程分期：早期4份（均为常规EEG），高峰期23份，好转期16份，恢复期15份。

2.2.1 EEG与病程关系（表1）本组病例中，EEG枕区背景α节律在疾病早期和恢复期双侧保留率为100%，在疾病高峰期和好转期可出现背景节律仅一侧保留或完全消失，疾病高峰期枕区背景节律双侧保留率最低。病程各期均可出现慢波活动，主要表现形式为弥漫性混合慢波，也可有局灶性慢波。GRDA图形只在疾病高峰期和好转期出现，出现率分别为 34.8%（8/23） 和 12.5%（2/16）（图1-A、C、D）。EDB图形只在疾病高峰期出现，出现率21.7%（5/23）（图 1-C），且这 5例患者背景脑电均为GRDA。随着病程延长，EEG检查恢复正常的比例逐渐增加，神经功能缺损逐渐好转，病程各期相对应的平均mRS评分为：早期（2.25±0.48），高峰期（4.00±0.26），好转期（2.69±0.44），恢复期（1.27±0.21）。

本组病例中有14例患者在整个病程中记录EEG≥1次，8例患者记录到疾病高峰期和好转期EEG，其中4例患者进入疾病好转期后mRS评分仍与高峰期时相同（2例5分，2例3分），即神经功能改善不显著，但好转期EEG已出现不同程度改善（图1-B），表现为枕区背景α节律出现2例、生理性睡眠波出现2例、节律性慢波活动消失2例、弥漫性慢波活动减少1例，好转期与高峰期EEG检查间隔时间为21～74 d。

2.2.2 癫痫样放电和癫痫发作 疾病早期4份常规EEG未记录到癫痫发作或癫痫样放电。疾病高峰期，有3份（13%）记录到癫痫发作，均为局灶性发作，其中，1份记录到20次临床下发作（监测6 h），1份记录到6次电-临床发作 （监测6 h），1份为癫痫持续状态（监测7 h）；有4份（17.4%）记录到癫痫样放电，1份为双侧前额区周期性放电（图1-D），1份为顶枕区放电，2份为颞区放电。疾病好转期，有4份（25%）记录到癫痫样放电，均为颞区放电。疾病恢复期，有2份（13.3%）记录到癫痫样放电，为前额或前-中颞区放电。

2.2.3 疾病高峰期轻症组与重症组EEG表现（表2）收集到疾病高峰期EEG 23份，按疾病严重程度分组：轻症组10份，重症组13份，两组病程中位数分别为31 d和25 d，无统计学差异。重症组61.5%（8/13）慢波活动表现为 GRDA，其中38.5%（5/13）出现了 EDB 图形，轻症组 90%（9/10）慢波活动表现为弥漫性混合慢波，未发现GRDA及EDB图形，经Fisher精确概率法检验，两组间有统计学意义（P＜0.05）。枕区背景节律和生理睡眠波保留情况，轻症组保留率均高于重症组，但两组间无统计学差异。癫痫发作：重症组1例为局灶性发作持续状态，1例监测到6次局灶性电-临床发作（监测6 h）；轻症组有1例监测到20次局灶性临床下发作（监测6 h），两组癫痫发作比例无统计学差异。除重症组中有1例为前额区周期样放电，余癫痫样放电均为散发局灶性放电，部位为顶枕区1例，前-中颞区2例，两组间癫痫样放电比例无统计学差异。

表1 病程各期EEG表现

图1 患者EEG A.女，28岁，合并畸胎瘤，起病21 d，意识障碍，口唇部不自主运动，mRS 5分，EEG示全面性节律性δ活动。B.与图A为同一患者，起病62 d，经激素、丙球治疗及腹腔镜下右侧附件切除术，呈最小意识状态，口唇、四肢仍不自主抽动，mRS 5分，EEG为弥漫性低-中幅混合慢波活动；起病6个月后此患者EEG恢复正常（此处未显示）。C.全面性节律性δ活动，并可见EDB图形。D.全面性节律性δ活动及前头部周期性放电

3 讨论

本研究回顾性分析了30例抗NMDA受体脑炎患者共58份EEG资料，按临床病程将其分为四期：早期、高峰期、好转期、恢复期。本研究结果中，EEG枕区背景α节律在疾病早期及恢复期均保留完整，在疾病高峰期受损最重，可表现为一侧保留、部分保留或完全消失，疾病恢复期再逐渐恢复，与NOSADINI[8]的研究结果相似，提示枕区背景α节律随病程进展可出现动态改变，可作为判断病程的一个指标。

现有的研究已经发现，慢波活动是抗NMDA受体脑炎疾病高峰期EEG的主要表现[4,11]。本研究中，弥漫性混合慢波在病程各期均可出现，为非特异性表现，GRDA图形主要出现在疾病高峰期和好转期，EDB图形仅出现在疾病高峰期。在疾病高峰期，将患者按神经功能缺损程度分为轻症组和重症组，发现仅重症组出现GRDA和EDB图形。有国外研究报道出现EDB图形的患者病情更严重，意识障碍、机械通气、入住神经重症病房的几率更高[3,11]，本研究发现除EDB图形外，GRDA图形也可反应患者病情严重程度，在鉴别患者病情方面有一定作用。抗NMDA受体脑炎患者在疾病高峰期常出现阵发性肌阵挛和肌强直样运动，EEG出现GRDA图形可能被认为是一种非痉挛性癫痫持续状态[12]，2016年 CHANSON等[13]对 1例28岁女性抗NMDA受体脑炎患者进行了颅内压及头皮VEEG同步监测，发现出现发作性运动症状时颅内压并没有升高，从而否定了GRDA是一种癫痫持续状态的判断。本研究中，GRDA图形不符合癫痫发作的动态演变规律，也与患者发作性运动症状不相关，随着病情好转，此种节律性活动逐渐消失，可用来反应患者病情的进展程度。

本研究中，有4例患者进入好转期后神经功能缺损改善不显著，mRS评分与高峰期相同，但好转期EEG已出现了改善，例如本研究中图1-B所示。EEG改善可表现为：枕区背景α节律及生理性睡眠波出现、节律性慢波活动消失、弥漫性慢波活动减少。EEG改善可先于神经功能显著改善之前出现，具体时间范围目前研究不多，此组病例中好转期EEG与高峰期EEG记录时间间隔为21～74 d，但由于本研究例数较少，EEG随访不够完整，尚需更多研究进一步探讨。

表2 轻症组和重症组高峰期EEG表现

癫痫发作是抗NMDA受体脑炎的常见症状，可出现在一半以上的患者中[14]，癫痫发作可发生于此病的任何时期，但多见于疾病早期。本研究中疾病高峰期、好转期、恢复期EEG均监测到局灶性癫痫样放电，放电部位可为额叶、颞叶、顶枕叶，重症患者可出现周期性放电。癫痫发作也为局灶性发作，可表现为电-临床发作、临床下发作或癫痫持续状态。近期一项病例随访研究报道，80%的抗NMDA受体脑炎患者最后一次癫痫发作出现在起病6个月内，起病2年后所有患者均未再出现癫痫发作，并认为对伴有癫痫的抗NMDA受体脑炎患者长时间使用抗癫痫药物也许并不需要[15]。本研究中，起病6个月后患者进入恢复期，仍监测到13.3%（2/15）的EEG有癫痫样放电，因此，抗癫痫药物的使用可能仍需参考EEG结果。

综上所述，抗NMDA受体脑炎EEG枕区背景节律及GRDA图形可随病程演变并逐渐恢复，疾病高峰期重症患者可出现GRAD和EDB图形，病程各期均可检出癫痫样放电，多为局灶性。由于本研究样本数量尚少，病程不同阶段的EEG资料不够完整，今后尚需积累更多的病例进行分析。

[1] DALMAU J,TUZUN E,WU HY,et al.Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma[J].Ann Neurol,2007,61(1):25-36.

[2] 张琴,曽丽.儿童和成人抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的临床特征[J].中国神经精神疾病杂志,2016,42(11):658-663.

[3] SCHMITT SE,PARGEON K,FRECHETTE ES,et al.Extreme delta brush:a unique EEG pattern in adults with anti-NMDA receptor encephalitis[J].Neurology,2012,79(11):1094-1100.

[4] DALMAU J,LANCASTER E,MARTINEZ-HERNANDEZ E,et al.Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis[J].Lancet Neurol,2011,10(1):63-74.

[5] GRAUS F,TITULAER MJ,BALU R,et al.A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis[J].Lancet Neurol,2016,15(4):391-404.

[6] SHU Y,CHEN C,CHEN Y,et al.Serum complement levels in anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis[J].Eur J Neurol,2018,25(1):178-184.

[7] GITIAUX C,SIMONNET H,EISERMANN M,et al.Early electro-clinical features may contribute to diagnosis of the anti-NMDA receptor encephalitis in children[J].Clinical neurophysiology:official journal of the International Federation of Clinical Neurophysiology,2013,124(12):2354-2361.

[8] NOSADINI M,BONIVER C,ZULIANI L,et al.Longitudinal electroencephalographic(EEG)findings in pediatric anti-N-methyl-D-aspartate(anti-NMDA)receptor encephalitis:the Padua experience[J].Journal of child neurology,2015,30(2):238-245.

[9] SHU Y,WANG Y,LU T,et al.Serum uric acid and anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis[J].Neurochem Int,2017,108:34-39.

[10] 刘晓燕.脑电图的基本概念[M].临床脑电图学.北京:人民卫生出版,2010:58-75.

[11] DA SILVA-JUNIOR FP,CASTRO LH,ANDRADE JQ,et al.Serial and prolonged EEG monitoring in anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis[J].Clinical neurophysiology:official journal of the International Federation of Clinical Neurophysiology,2014,125(8):1541-1544.

[12] KIRKPATRICK MP,CLARKE CD,SONMEZTURK HH,et al.Rhythmic delta activity represents a form of nonconvulsive status epilepticus in anti-NMDA receptor antibody encephalitis[J].Epilepsy&behavior:E&B,2011,20(2):392-394.

[13] CHANSON E,BICILLI E,LAUXEROIS M,et al.Anti-NMDAR encephalitis:Should we consider extreme delta brush as electrical status epilepticus?[J].Neurophysiologie clinique-Clinical neurophysiology,2016,46(1):17-25.

[14] TITULAER MJ,MCCRACKEN L,GABILONDO I,et al.Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis:an observational cohort study[J].Lancet Neurol,2013,12(2):157-165.

[15] LIU X,YAN B,WANG R,et al.Seizure outcomes in patients with anti-NMDAR encephalitis:a follow-up study[J].Epilepsia,2017,58(12):2104-2111.