MELAS综合征临床、影像、脑电图及基因特点分析☆

陈蕊漆学良张明

·论 著·

MELAS综合征临床、影像、脑电图及基因特点分析☆

陈蕊*漆学良*张明*

目的 探讨MELAS综合征的临床症状、影像学和脑电图表现及基因突变特点，提高临床对疾病的认识。方法 本研究共纳入MELAS综合征患者12例，收集其一般临床资料，分析其临床症状、颅脑影像学结果、脑电图表现及基因突变特点。结果 12例患者平均起病年龄28岁，临床主要表现为癫痫发作（66.7%）、卒中样发作（50.0%）、认知功能下降以及精神行为异常（41.7%）、糖尿病或糖耐量异常（41.7%）、听力损害（41.7%）等；影像学检查病灶呈长T1、长T2、DWI高信号改变，主要分布在枕、颞、顶叶，6例MRS检查中5例出现异常乳酸峰，8例脑电图检查主要表现为全脑弥漫性慢波或癫痫样放电，9例基因检测均为A3243G点杂合突变。结论 MELAS综合征临床表现多样，颅脑影像学、脑电图检查特异性有限，MRS成像中异常乳酸峰可提示诊断，A3243G为最常见突变类型。

MELAS综合征 影像学 脑电图 基因

线粒体脑肌病（mitochondrial encephalomyopathy）是由线粒体基因（mitochondrial DNA,mtDNA）和/或核基因（nuclear DNA,nDNA）异常致使线粒体功能受损，进而产生一系列临床表现的一组疾病。儿童起病的线粒体脑肌病多由nDNA突变所致，成人线粒体脑肌病大多由mtDNA突变引起[1]。根据mtDNA不同突变类型以及临床表现，线粒体脑肌病分为不同的临床综合征，其中线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作(mitochondrial enceph-alopathy lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS)为最常见的类型[2]，本疾病临床表现多变，缺乏特异性，漏诊及误诊率高，本研究对12例MELAS综合征患者的临床、影像、脑电图、基因突变特点进行总结分析，以期提高对疾病的认识，指导临床诊疗工作。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2014年6月至2015年12月期间于南昌大学第二附属医院确诊的MELAS患者12例。纳入标准：①基因检测或肌肉活检确诊为MELAS的患者；②经基因检测证实存在基因突变，但无症状的患者家属。所有患者均符合MELAS的诊断标准[3]。患者均签署知情同意书，本研究经过南昌大学第二附属医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法收集患者的一般临床资料，包括起病年龄、性别、临床症状。所有患者均行头颅磁共振检查,包括磁共振平扫(magentic resonance imaging,MRI)和磁共振血管造影(Magnetic Resonance Angiography,MRA)），其中6例行磁共振波谱（magnetic resonance spectroscop,MRS）检查。8例伴有癫痫发作的患者行3 h脑电监测，采用国际10/20系统电极安置法，双极纵向联系法观察图形。其中9例患者采用尿液标本进行基因检测。

图1 1号、8号患者颅脑MRI平扫+DWI结果 A-D为1号患者，E-H为8号患者 A：红色箭头所指处可见右侧颞、枕、顶不规则片状DWI呈高信号；B：病灶区稍长T1信号；C：病灶区稍长T2信号；D：病灶区T2FLAIR呈高信号；E：黄色箭头所指处可见双侧额叶上回皮层对称性“飘带状”DWI高信号；F：双侧尾状核、豆状核对称性DWI高信；G：病灶区稍长T1信号；H：病灶区稍长T2信号

2 结果

2.1 临床资料 12例患者中男6例，女6例，平均起病年龄28岁（11～49岁），包括2个家系，共5例患者，其余7例为散发病例。8例出现癫痫发作（66.7%），其中2例表现为癫痫持续状态，其余表现为复杂部分性发作，6例出现卒中样发作（50.0%），5例出现认知功能下降以及精神行为异常（41.7%），5例出现糖尿病或糖耐量异常（41.7%），5例出现听力损害（41.7%），2例出现偏头痛（16.7%），2例出现发热（16.7%），2例出现幻觉（16.7%），1例出现肌疲劳（8.3%），无症状直系亲属1例（见表1）。

2.2 颅脑影像学检查结果 确诊的12例患者均进行颅脑MRI平扫及MRA检查。MRI平扫中，除2例患者颅内无明确受累病灶，其余10例均出现了脑组织受累，6例累及双侧大脑半球，3例仅累及单侧，受累部位主要分布在枕叶（9例）、颞叶（8例）、顶叶（7例）、额叶（3例）、岛叶（3例），3例出现大脑深部核团异常信号；1例累及小脑；5例出现不同程度脑萎缩；6例复查MRI的患者，病灶部位基本固定，出现病灶扩大，甚至累及对侧。MRA检查除1例老年患者出现动脉硬化，其余未见明显异常。6例行MRS检查的患者中，5例出现明显乳酸峰，5例有N-乙酰天门冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）峰的下降（见图1、图2）。

表1 12例患者临床表现、影像学、脑电图、基因检查结果

2.3 脑电图检查结果 出现癫痫发作的患者8例，其中2例表现为癫痫持续状态，其余表现为复杂部分性发作。脑电图检查结果中，4例表现为双侧大脑半球弥漫性θ、δ波；2例表现为典型脑区性痫样放电；2例脑电图基本正常。

2.4 基因检测结果 9例患者行mtDNA的A3243G突变检查，最终均证实存在A3243G点突变。电泳图（见图3），测序图（见图4）。

2.5 肌肉活检结果 3例行肌肉活检的患者，标本镜下可见破碎红纤维和破碎肌纤维嗜碱颗粒样变（见图5）。

3 讨论

MELAS的患病率约16/1000000，60%～80%可在15岁左右被确诊，极少在80岁以后起病并确诊的患者[4]。患者主要表现为青年反复卒中样发作、癫痫、偏头痛、耳聋、糖尿病、眼外肌麻痹、周围神经病等[5-6]。根据临床表现及相关检查，本研究中的12例患者均诊断为MELAS，青、中年起病，母系遗传或散发。糖尿病是MELAS的常见临床表现，同时也是卒中的危险因素，两者合并出现时易误诊。本研究中，41.7%的患者出现听力损伤，符合既往报道[7]。研究显示[8]，大约1/3的MELAS患者会出现癫痫发作，本研究中有66.7%出现癫痫发作。50.0%出现卒中样发作，4例以此为首发症状，其中5例的初次卒中样发作出现年龄均小于45岁，年龄稍大的卒中样发作常与脑梗死混淆，9号病例起病年龄较大，合并糖尿病，起初误诊为脑梗死，其他症状相继出现后才被确诊。认知功能下降以及精神行为异常、糖尿病或糖耐量异常、听力损害在本研究中多见，与既往报道中MELAS患者常见症状相符。有研究认为偏头痛是MELAS患者癫痫和卒中发作的早期表现，但在本研究中体现不明显，可能与病例数较少有关。2例患者以发热、类似脑炎表现起病，需与病毒性脑炎鉴别，MELAS患者合并幻觉是否与颞叶受累有关，尚需要进一步研究[9]，本研究中发现无症状直系亲属1例，表明线粒体脑肌病阈值效应。综上所述，MELAS的临床表现多变，多系统出现病变时需高度怀疑此类疾病。

图2 14号患者颅脑MRI+MRS结果 A：右侧颞、枕及岛叶内见多发片状DWI高信号；B：病灶呈长T1信号，双侧顶枕叶长T1，可见双侧脑室对称性扩大，脑沟增宽，脑体积萎缩；C：病灶呈长T2信号，双侧顶枕叶长T2信号；D：1个月后复查颅脑MRI示病灶范围扩大，左侧枕叶出现DWI高信号；E：波普成像感兴趣区；F：HMRS示双侧顶枕叶感兴趣区内波峰呈“飞机下降”型，NAA峰下降，并在1.33 ppm处见双峰型倒置的Lac峰

图3 基因检测结果 3243位点扩增后用ApaⅠ进行酶切，产物部分被切割，提示存在A3243G杂合突变

图4 基因测序结果送检标本发现线粒体DNA m.3243A＞G序列异常

图5 10号患者肌肉活检结果A：破碎红纤维MGT 400×(箭头所示)；B：破碎样肌纤维嗜碱颗粒样变HE 400×(箭头所示)

MELAS综合征的MRI信号与脑梗死患者的病灶信号类似，表现为病灶区的长T1、长T2信号，急性期DWI弥散受限提示此类患者在血管源性水肿的基础上伴发了一定的细胞毒性水肿[10]，病变部位主要累及颞、枕叶大脑皮层，大脑深部核团等高代谢、高耗氧区域，病灶部位易“迁移”，新旧病灶交替或共存，旧病灶一般会缩小或消失[11]，与脑梗死的鉴别要点是病灶分布多呈层状坏死，不能用血管支配区域解释，病程中连续的颅脑MRI影像观察，可发现病灶的转归与脑梗死明显不同。本研究中，颅内受累部位主要在枕叶（75.0%）、颞叶（66.7%）、顶叶（58.3%），与文献报道相符，以大脑皮层受累为主，表现为“飘带样”沿皮层分布病灶，如图1、图2，大脑深部高代谢核团易受累，复查的颅脑MRI提示病灶部位基本固定，但病灶范围扩大（图2），共同特点是病灶分布区域都不符合血管支配，可见病灶迁移并非绝对改变。MRS检测见病灶区出现乳酸峰，提示颅内无氧代谢增加，NAA峰下降，提示有神经元缺失[4]。本研究中83.3%的患者（5/6）在病灶区1.33 ppm处出现明显乳酸峰，高度提示MELAS的诊断。近年来，一些新型成像方法提高了影像学检查在MELAS诊断中的地位[11-13]。MELAS患者病变半球可有不同程度的小血管增生，可能是反复缺血缺氧性发作的代偿结果，本研究中未检测到此现象，可能与MRA对小血管检测的敏感性以及患者病程有关。

在获得性的癫痫患者中，约60%患者其发病与线粒体功能障碍有关，但并没有被大众熟知，MELAS可出现多种形式癫痫发作，患者可有超过1种以上的发作类型[14]。本研究中有66.7%的患者出现癫痫发作，2例表现为癫痫持续状态，6例表现为复杂部分性发作，未见多种发作形式并存情况，可能与随访时间短有关。目前对于MELAS患者的脑电图特点研究较少，既往研究指出[15]，其异常放电可表现为脑区性、多灶性、弥漫性，电活动可以为正常背景或以慢波活动增多为背景。本研究中，出现癫痫发作的患者中，50%脑电图仅表现为慢波活动增多，25%在典型脑区性癫痫放电的基础上合并慢波活动，痫性放电的部位与颅内病灶部位基本相符，有2例患者脑电图基本正常，考虑可能为发作间歇期，也可能为缺血缺氧急性期结束后，脑细胞功能已经得到一定的代偿，在短时间内未出现明显异常电活动。本研究未发现特征性的脑电改变，今后工作中可增加样本量及随访时间，多次复查脑电图，以期提高无创检测手段的价值。随着对癫痫发作与线粒体之间的关系的认识，改善线粒体功能可能成为控制癫痫发作的新治疗靶点。

基因突变位点检测是确诊MELAS最为准确的手段，已知有20多种mtDNA的突变类型可以引起MELAS，约80%患者表现为MT-TL1基因3243位点A-G突变[15]。本研究中行基因检测的9例患者均为A3243G突变。mtDNA突变的线粒体病多为母系遗传病，只有突变的mtDNA达到一定阈值才会出现临床表现，尿脱落细胞突变线粒体检测为无创、突变率高的检测方法，可用于早期筛查MELAS及各种由mtDNA点突变引起的线粒体脑肌病[16]。肌肉活检见破碎红纤维、异常线粒体堆积等改变也可确诊，但为有创检查，不易被患者接受。

本研究观察的均为无创检测方法所得结果。MELAS患者的临床症状多变，伴有心脏疾病、糖尿病的年长患者，出现类似卒中样发作时易误诊，MRI平扫缺乏特异性，连续观察可发现病灶改变特点，MRS出现异常乳酸峰可高度提示诊断，基因检测是确诊MELAS的金标准，A3243G为其最常见突变位点。进一步认识其临床症状、影像学、脑电图特点及开展无创基因检测技术可提高MELAS的早期诊断率，且无创检测易于被患者接受。

MELAS的预后取决于综合征的类型、发病年龄等因素，患者常死于严重的肺部感染、癫痫持续状态、全身多器官功能衰竭等并发症，尚缺乏此类患者长期随访所得的数据。

[1]HAAS RH,PARIKH S,FALK MJ,et al.Mitochondrial disease：a practical approach for primary care physicians[J].Pediatrics, 2007,120(6)：1326-1333.

[2]ANDREU AL,DIMAURO S.Current classification of mitochondrial disorders[J].J Neurol,2003,250(12)：1403-1406.

[3]蒲传强,张成.神经-肌肉接头和肌肉疾病[M].//吴江.神经病学，第2版.北京：人民卫生出版社,2013年：398-401.

[4]WANG YX,LE WD.Progress in diagnosing mitochondrial myopathy,encephalopathy,lactic acidosis,and stroke-like episodes[J].Chin Med J(Engl),2015,128(13)：1820-1825.

[5]SCHINWELSKI M,KIERDASZUK B,DULSKI J,et al.Changing phenotypic expression in a patient with a mitochondrial encephalopathy due to 13042G＞A de novo mutation--a 5 year follow up[J].Metab Brain Dis,2015,30(4)：1083-1085.

[6]张哲,赵丹华,刘靖,等.线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作190例的临床特征分析[J].中华神经科杂志,2016,49 (3)：237-242.

[7]LIU Y,XUE J,ZHAO D,et al.Audiological evaluation in Chinese patients with mitochondrial encephalomyopathies[J].Chin Med J(Engl),2014,127(12)：2304-2309.

[8]CHEVALLIER JA,VONALLMEN GK,KOENIG MK.Seizure semiology and EEG findings in mitochondrial diseases[J].Epilepsia,2014,55(5)：707-712.

[9]姚生,雷霞,戚晓昆,等.MELAS综合征的临床、影像、病理及基因研究[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2008,15 (4)：242-245.

[10]PAULI W,ZARZYCKI A,KRZYSZTATOWSKI A,et al.CT and MRI imaging of the brain in MELAS syndrome[J].Pol J Radiol,2013,78(3)：61-65.

[11]YU L,XIE S,XIAO J,et al.Quantitative measurement of cerebral oxygen extraction fraction using MRI in patients with MELAS[J].PLoS One,2013,8(11)：e79859.

[12]RODAN LH,POUBLANC J,FISHER JA,et al.Cerebral hyperperfusion and decreased cerebrovascular reactivity correlate with neurologic disease severity in MELAS[J].Mitochondrion, 2015,22：66-74.

[13]UEHARA R,YAMASHITA K,HIWATASHI A,et al.Intravoxel incoherent motion magnetic resonance imaging findings in the acute phase of MELAS：a case report[J].Brain Behav,2014, 4(6)：798-800.

[14]BINDOFF LA,ENGELSEN BA.Mitochondrial diseases and epilepsy[J].Epilepsia,2012,53(4)：92-97.

[15]TUPPEN HA,BLAKELY EL,TURNBULL DM,et al.Mitochondrial DNA mutations and human disease[J].Biochim Biophys Acta,2010,1797(2)：113-128.

[16]陈蕊,漆学良,张明,等.尿液线粒体DNA突变检测筛查线粒体脑肌病方法研究[J].中风与神经疾病杂志,2016,33(6)：500-503.

Clinical features,image,electroencephalogram and genetic study in twelve melas patients.

CHEN Rui,QIXueliang,ZHANG Ming.Department of Neurology，The Second Affiliated Hospital to Nanchang University，Nanchang 330006，China.Tel：0791-86300624.

Objective The aim of this article is to study the clinical features,image,electroencephalogram and gene mutation of mitochondrial encephalomyopathy with MELAS and to improve understanding of the disease.Methods Clinical data was collected from 12 MELAS cases.Their clinical symptoms,head imageological result，electroencephalogram and gene mutation were analyzed.Results The average onset age was 28 years old.The main manifestations of 12 patients were epilepsy（66.7%）,stroke-like episodes（50.0%）,mental behavious disorder and decrease of perceive（41.7%）,diabetes or abnormal glucose tolerance（41.7%）,hearing impairment（41.7%）.The imaging results showed long T1,long T2and high signals on DWI.The nidus involved occipital lobe,temporal lobe,parietal lobe most.Five of six cases undergoing MRS imaging had large lactate peak at 1.33 ppm.There were 9 cases carrying mtDNA A3243G mutation.Conclusion The clinical presentation of MELAS is highly variable without any obvious specificity on MRI and EEG.Large lactate peak on MRS may indicate the disease.Most patients carry A3243G mutation.

MELAS Image Electroencephalogram Gene

R746

A

2016-07-12）

（责任编辑：李立）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.12.004

☆ 江西省科技计划项目（编号：20132BBG70077）

* 南昌大学第二附属医院神经内科（南昌 330006）

（E-mail：qixueliang766@163.com）