双相障碍不同首选用药间处方方式、不良反应、经济负担、依从性比较☆

崔伟张云淑严保平栗克清崔利军成玉敏张欣

·论 著·

双相障碍不同首选用药间处方方式、不良反应、经济负担、依从性比较☆

崔伟*张云淑*严保平*栗克清*崔利军*成玉敏*张欣*

目的比较首选心境稳定剂和首选抗精神病药治疗的双相障碍患者处方方式、不良反应、经济负担及药物治疗依从性等。方法对河北省11个地市39家精神卫生机构中接受心境稳定剂或抗精神病药治疗的240例双相障碍患者，采用自制调查问卷、临床总体印象病情严重程度量表（clinical global impressions scale-severity of illness，CGI-SI）、不良反应量表（treatment emergent symptom scale，TESS）、药物依从性评定量表（medication adherence rating scale，MARS）进行社会人口学、疾病临床特征、处方方式（联合用药情况）、精神类药物花费、不良反应及治疗依从性等方面的调查。结果首选抗精神病药治疗者（抗精神病药组）152例（63.3%），首选心境稳定剂治疗者（心境稳定剂组）88例（36.7%）。抗精神病药组与心境稳定剂组相比，住院患者构成比（90.1%vs. 76.1%）、伴有精神病性症状患者构成比（27.0%vs.11.4%）、不良反应发生率（46.1%vs.31.8%）、精神类药物日花费（中位数12.00元vs.8.37元）和总花费（中位数344.61元vs.144.64元）均较高（P＜0.05）。但两组间药物处方方式、不良反应严重程度、MARS总分无统计学差异（P＞0.05）。结论河北省双相障碍患者以首选抗精神病药治疗为主，但首选抗精神病药并未减少之后的联合用药，且不良反应发生率及药物经济负担均明显高于首选心境稳定剂治疗者，所以心境稳定剂仍应作为双相障碍主要首选用药。

双相障碍心境稳定剂 抗精神病药不良反应经济负担

双相情感障碍（bipolar disorder，BP）疾病形式多样，治疗复杂，反复发作影响患者社会功能[1]，有关BP治疗一直备受各国学者关注。国内外BP治疗的指南均推荐以心境稳定剂为主要核心治疗药物[2-4]。目前，比较公认的心境稳定剂包括碳酸锂和抗抽搐类药物如丙戊酸钠、卡马西平、拉莫三嗪等。此外，部分抗精神病药在BP急性治疗期和预防复发中的有效性，使其在BP治疗中得到广泛应用，甚至已成为最常选择的药物[5]。那么河北省BP药物治疗现况如何？首选心境稳定剂和首选抗精神病药在处方方式、经济负担、不良反应、服药依从性方面有无差异？目前尚缺乏大规模的流行病学调查数据。为解决上述疑问，本研究于2012年对河北省精神卫生机构进行了BP药物处方方式调查。

1 对象与方法

1.1 研究对象 于2012年7月2日至2012年7月9日进行调查。根据河北省精神卫生机构的分布情况，结合医院等级、日门诊量、床位数、医院规模和性质等，选择河北省11个地市39家精神卫生机构，以调查当日所有门诊和住院的BP患者为调查对象[6]。入组标准：①符合《国际疾病和相关健康问题统计分类第10版》（International Classification of Diseases-10，ICD-10）精神与行为障碍分类中双相情感障碍的诊断标准；②年龄、性别不限；③调查时正在接受心境稳定剂或抗精神病药治疗；④获得患者或监护人的知情同意。排除标准：①患者或监护人撤回其知情同意书者；②从患者利益考虑不适合入组者；③提供资料不全，无法纳入统计分析者。共完成调查243例患者，3例因资料不全剔除，共纳入研究240例，其中男性132例（55.0%），女性108例（45.0%），年龄14～75岁，平均（39.92±14.72）岁。本研究方案经河北省第六人民医院独立伦理委员会批准。患者或监护人签署知情同意书后进行调查。

1.2 研究方法

1.2.1 调查方法和资料收集 采用横断面调查。由经过统一培训、熟悉研究方案的主治及以上专业精神科医师根据病历资料及与患者或监护人的访谈完成调查表和量表评定。量表评定一致性良好，组内相关系数（intraclass correlation coefficient，ICC）值为0.84～0.87。

1.2.2 分组方法 本次治疗开始时首先选择心境稳定剂（碳酸锂、丙戊酸钠、丙戊酸镁、拉莫三嗪等）治疗的患者为心境稳定剂组，首先选择抗精神病药（喹硫平、利培酮、奥氮平、氯氮平、阿立哌唑、氨磺必利、奋乃静、氟哌啶醇等）治疗的患者为抗精神病药组，同时选择心境稳定剂和抗精神病药治疗的患者未纳入研究。

1.3 研究工具

1.3.1 自制调查问卷 内容包括性别、年龄、文化程度、目前工作状况、居住方式（独居、与家人同住）、家庭收入、就诊方式（门诊、住院）、精神疾病家族史、病程、发作次数、当前临床相（躁狂发作、抑郁发作、混合发作、缓解期）、用药情况、精神类药物日花费（调查当日的花费）和总花费（本次药物治疗初至调查当日的花费总和）等。

1.3.2 症状评估 采用临床总体印象病情严重程度量表（clinical global impressions scale-severity of illness，CGI-SI）评估调查时疾病的严重程度，采用8级记分法，0～7分表示从无病到病情极重。

1.3.3 不良反应评估 采用不良反应量表（treatment emergent symptom scale，TESS）评估调查时患者的药物不良反应，严重程度分为无、可疑/极轻、轻度、中度、重度。

1.3.4 依从性评估 采用药物依从性评定量表（medication adherence rating scale，MARS）评估调查时患者对药物治疗的依从情况。量表共10个条目，除条目7、8回答“是”记1分，其余条目回答“否”记1分。得分越高，患者依从性越好，总分≥6分视为依从性好。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0进行统计学分析。年龄、CGI-SI评分、MARS总分为正态分布资料，采用均数±标准差（±s）描述，组间比较采用独立样本t检验；家庭收入、发作次数、病程、药物花费等非正态分布资料采用中位数（下四分位数，上四分位数）[M（QL，QU）]描述，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验；就诊方式、处方方式、不良反应发生率等计数资料以例和构成比描述，组间比较采用χ2检验。检验水准α为0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 社会人口学资料 纳入抗精神病药组患者152例，占63.3%，心境稳定剂组患者88例，占36.7%。两组间性别（χ2=0.940，P=0.332）、年龄（t= 0.106，P=0.916）、文化程度（χ2=2.770，P=0.428）、目前工作状况（χ2=1.312，P=0.519）、居住方式（χ2= 0.077，P=1.000）、家庭收入（Z=0.147，P=0.883）均无统计学差异。见表1。

2.2 疾病临床特征 两组间总发作次数（Z=1.203，P=0.229）、总病程（Z=0.057，P=0.955）、本次病程（Z=0.246，P=0.806）、精神疾病家族史（χ2=2.351，P=0.671）、当前临床相（χ2=1.871，P=0.600）、CGISI评分（t=0.944，P=0.346）均无统计学差异。但抗精神病药组住院患者（χ2=8.562，P=0.005）和伴有精神病性症状患者（χ2=8.115，P=0.005）构成比高于心境稳定剂组。见表2。

表1 不同首选用药组BP患者社会人口学资料[n（%）或（±s）或M（QL，QU）]

组别心境稳定剂组抗精神病药组n文化程度性别（女）36(40.9%) 72(47.4%)年龄39.78±12.98 39.99±15.68 88 152小学及以下23(26.1%) 33(21.7%)初中36(40.9%) 58(38.2%)高中/中专21(23.9%) 36(23.7%)大专及以上8(9.1%) 25(16.4%)目前工作状况组别心境稳定剂组抗精神病药组全职工作12(13.6%) 15(9.9%)间断工作31(35.2%) 49(32.2%)不工作45(51.1%) 88(57.9%)居住方式独居5(5.7%) 10(6.6%)与家人同住83(94.3%) 142(93.4%)家庭收入（元）3000(2000,5000) 3000(2000,5000)

表2 不同首选用药组BP患者疾病临床特征[n（%）或M（QL，QU）或（±s）]

表2 不同首选用药组BP患者疾病临床特征[n（%）或M（QL，QU）或（±s）]

1）与抗精神病药组比较，经χ2检验，P＜0.01

组别心境稳定剂组抗精神病药组n 88 152就诊方式（住院）67(76.1%)1)137(90.1%)总发作次数3(2,5) 3(2,4)总病程（月）67(17,126) 63(15,160)本次病程（月）3(2,5) 3(2,5)有精神疾病家族史20(22.7%) 27(17.8%)组别心境稳定剂组抗精神病药组当前临床相躁狂发作49(55.7%) 89(58.6%)抑郁发作20(22.7%) 26(17.1%)混合发作13(14.8%) 21(13.8%)缓解期6(6.8%) 16(10.5%)有精神病性症状10(11.4%)1)41(27.0%) CGI-SI评分4.13±1.32 4.30±1.45

2.3 药物处方方式 抗精神病药组和心境稳定剂组，单一应用首选药物治疗者分别为48例（31.6%）、23例（26.1%）；2种精神类药物联用者分别为67例（44.1%）、33例（37.5%）；3种精神类药物联用者分别为32例（21.1%）、22例（25.0%）；4种精神类药物联用者分别为3例（2.0%）、9例（10.2%）；5种精神类药物联用者分别为2例（1.3%）、1例（1.1%）。两组间药物处方方式差异无统计学意义（χ2=9.131，P=0.058）。

2.4 不良反应发生率及严重程度 抗精神病药组不良反应发生率高于心境稳定剂组（χ2=4.674，P= 0.041），但两组间不良反应的严重程度无统计学差异（χ2=5.135，P=0.162），均以轻度为主。见表3。其中抗精神病药组发生率2%以上的不良反应由高到低分别为：便秘18例（18/152，11.8%）、静坐不能17例（17/152，11.2%）、体重增加15例（15/ 152，9.9%）、口干10例（10/152，6.6%）、震颤9例（9/152，5.9%）、肌张力障碍9例（9/152，5.9%）、嗜睡9例（9/152，5.9%）、紧张激越5例（5/152，3.3%）、流涎5例（5/152，3.3%）、头痛4例（4/152，2.6%）、体位性低血压4例（4/152，2.6%），其中体重增加中位数2（2，3）kg。心境稳定剂组发生率2%以上的不良反应由高到低：体重增加11例（11/ 88，12.5%）、便秘7例（7/88，8.0%）、嗜睡5例（5/ 88，5.7%）、头痛5例（5/88，5.7%）、性功能障碍5例（5/88，5.7%）、静坐不能4例（4/88，4.6%）、口干4例（4/88，4.6%）、紧张激越3例（3/88，3.4%）、震颤3例（3/88，3.4%）、体位性低血压3例（3/88，3.4%）、流涎2例（2/88，2.3%），其中体重增加中位数2（2，5）kg。

2.5 精神类药物日花费和总花费 抗精神病药组精神类药物日花费中位数为12.00（6.60，19.97）元，总花费为344.61（189.39，902.55）元；心境稳定剂组分别为8.37（0.86，14.58）元和144.64（43.31，543.48）元。抗精神病药组精神类药物日花费（Z= 3.228，P=0.001）和总花费（Z=4.560，P＜0.001）均高于心境稳定剂组。

2.6 药物治疗依从性 两组间MARS总分（t=0.055，P=0.582）和MARS总分≥6分患者的构成比（χ2= 0.933，P=0.390）均无统计学差异。见表4。

表3 不同首选用药组BP患者不良反应发生率及严重程度[n（%）]

表4 不同首选用药组BP患者药物治疗依从性[（±s）或n（%）]

表4 不同首选用药组BP患者药物治疗依从性[（±s）或n（%）]

组别心境稳定剂组抗精神病药组n 88 152 MARS总分4.30±2.90 4.51±2.88 MARS总分≥6分患者32(36.8%) 46(30.7%)

3 讨论

本研究发现河北省BP患者以首选抗精神病药治疗为主（63.3%），抗精神病药组住院患者和伴有精神病性症状患者构成比均高于心境稳定剂组。司天梅等[5]2006年对我国十省市BP药物治疗情况的调查结果也显示，住院患者抗精神病药使用构成比明显高于门诊患者。住院患者多处于疾病急性期，抗精神病药特别是第2代抗精神病药相对于传统心境稳定剂在控制兴奋、激越、行为紊乱方面发挥效果较快[5]，使其成为住院和伴有精神病性症状患者的首选用药。但关于抗精神病药在BP治疗中的优势，有学者提出不同观点，抗精神病药在躁狂发作急性期疗效优于心境稳定剂结论的得出多基于短期（≤4周）临床试验，但经长期（≥12周）观察，未发现抗精神病药与心境稳定剂间疗效有差异[7-8]。

本研究两组间药物处方方式无明显差异，均以联合治疗为主，其中2种精神类药物联用所占构成比最高。关于BP联合用药的疗效和安全性，国内外进行过大量研究，结果基本一致，无论是BP急性治疗期还是预防复发期，联合用药疗效均优于单一用药[9-11]，但联合用药增加不良反应的发生，反而增加了终止治疗导致疾病复发的风险[12]。

GALLING等[13]对BP急性期药物治疗的不良反应进行meta分析发现，不良反应发生率由高到低分别为心境稳定剂联合抗精神病药治疗、单一抗精神病药治疗、单一心境稳定剂治疗，主要不良反应为体重增加、锥体外系反应、代谢综合征等。本研究抗精神病药组不良反应发生率也高于心境稳定剂组，主要不良反应为便秘、静坐不能、体重增加等。抗精神病药能够干扰中枢神经递质信号，影响正常摄食，增加食欲，导致体重增加和代谢异常，也能够通过外周途径，下调糖脂代谢器官的敏感性，抑制糖脂转运和分解，进而诱导代谢紊乱[14]。所以长期应用抗精神病药需要对代谢指标、催乳素和锥体外系症状等进行监测[15]。

本研究结果显示抗精神病药组精神类药物的日花费和总花费均明显高于心境稳定剂组。药物花费的差异对短期治疗患者造成的影响可能不明显，但长期用药给患者带来的经济负担较为突出。本研究两组间MARS评分无统计学差异，均只有30.0%左右患者对药物治疗能够较好地依从。与KASSAOUI等[16]调查有22.5%的BP患者对药物治疗较好依从的结果接近，依从性均欠满意。

BP治疗应如何选药呢？基于本研究结果及上述循证依据，心境稳定剂较抗精神病药在不良反应和经济负担方面具有优势，仍应作为BP治疗的首选用药，但对于伴有精神病性症状、病情严重者可以考虑首选抗精神病药及联合治疗策略。BP药物治疗方案的制定应遵循个体化原则，须综合考虑药物的疗效与安全，权衡患者的获益与风险，最大化患者效益[8,17]。就拟定的治疗方案应向患者或监护人充分告知，获得知情同意后方可使用。

本研究局限性：采用横断面调查，结果主要反映时点情况；BP诊断未经过诊断量表评估，样本一致性相对较差；早期临床特征和用药资料的收集不可避免存在回忆偏倚。以上不足有待今后研究设计进一步改进完善。

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The comparison of prescription pattern,adverse events,economic burden and drug-use adherence be-tween the different preferred drug in bipolar disorder.

CUI Wei,ZHANG Yunshu,YAN Baoping,LI Keqing,CUI Lijun,Cheng Yumin,ZHANG Xin.The Sixth Peoples Hospital of Hebei Province,Baoding 071000,China.Tel：0312-5079255.

Objective To compare the differences of prescription pattern,adverse events,economic burden and drug-use adherence between preferred mood stabilizers and preferred antipsychotics in patients with bipolar disorder. Methods We investigated 240 cases of patients with bipolar disorder from 39 mental health institutions in 11 cities in Hebei province.The self-made questionnaire was used to investigate the demographic information,disease characteristics,prescription pattern and medical expense.The clinical global impression scale-severity of illness(CGI-SI)was used to assess the disease severity.The treatment emergent symptom scale(TESS)was used to assess the adverse drug reactions.The medication adherence rating scale(MARS)was used to assess drug therapy compliance in patients.Results One hundred fifty-two patients(63.3%)used antipsychotics as the first choice(antipsychotics group),88 patients(36.7%) used mood stabilizers as the first choice(mood stabilizers group).The number of patients in-patient(90.1%vs.76.1%), patients with psychotic symptom(27.0%vs.11.4%),incidences of adverse events(46.1%vs.31.8%),drug daily cost(me-dians 12.00 yuan vs.8.37 yuan)and drug total cost(medians 344.61 yuan vs.144.64 yuan)were larger in antipsychotics group than in mood stabilizers group(P＜0.05).There was no significant difference between two groups in pattern of prescription,severity of adverse events and total scores of MARS(P＞0.05).Conclusion The bipolar disorder patients more frequently use antipsychotics as the first choice in Hebei province.The use of antipsychotics does not alter the combination medication pattern.In addition,antipsychotics cause a higher incidence of adverse events and heavier economic burden compared with mood stabilizers,suggesting that mood stabilizers should be the first choice to bipolar disorder.

Bipolar disorder Mood stabilizers Antipsychotics Adverse effect Economic burden

R749.4

A

2016-08-10）

（责任编辑：肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.12.007

☆ 河北省卫生计生委指令性科研课题项目（编号：20130074）

*河北省第六人民医院（保定 071000）

（E-mail：like1002@sina.com）