脑胶质瘤患者精神障碍的研究进展

胡齐周杰陈礼刚

·综 述·

脑胶质瘤患者精神障碍的研究进展

胡齐*周杰*陈礼刚*

胶质瘤 精神障碍 影响因素 评估 治疗

胶质瘤患者手术前后均可能存在不同程度的精神障碍[1]，但神经外科医师常常更关注如何延长患者生存时间，对胶质瘤相关精神障碍的评估及治疗有所忽略，导致患者生活质量降低，也给患者家庭照顾者带来了极大困扰[2,3]。全面了解胶质瘤患者精神心理状况可以更好地评价预后、提高患者生存质量。本文就近年来胶质瘤患者精神障碍相关研究进展展开综述。

1 影响胶质瘤患者精神障碍的相关因素

1.1 肿瘤因素 目前，胶质瘤患者精神障碍的研究多属于个案报告，在148例脑肿瘤（其中胶质瘤34例）个案报告中约22%的患者出现过幻觉或妄想等不同程度的精神病性症状[4]，但由于各研究样本量相对较小，目前尚不能获得精神障碍类型和胶质瘤之间存在直接因果关系的证据。绝大多数研究认为，肿瘤发生部位是决定胶质瘤患者出现不同类型精神障碍的主要原因，涉及神经环路的额颞叶胶质瘤和脑白质纤维束受损被认为与肿瘤相关精神障碍密切相关。ACIOLY等[5]认为颞叶胶质瘤患者可导致精神分裂性精神病，其临床表现类似没有阴性症状（意志力丧失、自闭症和情感冷淡等）的精神分裂症；颞叶内侧胶质瘤可引起幻视和幻听，这可能与该部位涉及多通路联合及记忆唤起的海马、海马旁回、杏仁核等结构有关。HERBET等[6]发现低级别胶质瘤患者出现移情障碍可能与肿瘤导致其左侧扣带回、右侧钩束、右下额枕束等脑白质通路中断密切相关；肿瘤相关的神经性厌食症可能与下丘脑胶质瘤密切相关[4]。还有研究认为涉及额叶、顶叶皮层和旁边缘结构的胶质瘤患者易出现抑郁、焦虑、躁狂等心境障碍[1]。尽管少数肿瘤偏侧性相关分析表明左侧大脑半球胶质瘤患者更容易发生抑郁等情感性精神障碍，但可能是与患者出现肿瘤相关的肢体运动障碍后的消极情绪相关，需要谨慎审视该研究结果[7]。胶质瘤大小、病理类型可能是患者出现精神障碍的危险因素，但目前的研究结论尚存在较大争议，需要进一步研究证实。

1.2 手术相关因素 胶质瘤患者术前可出现精神症状已得到普遍认可，但对于术后精神症状的相关研究尚存在争议，临床研究分析也很难区分患者精神症状（焦虑、抑郁、精神分裂等）是由于肿瘤或手术本身牵涉重要神经精神环路造成，还是由于患者对自身疾病的相关认识导致。少数的文献报道提示术前患者精神状态、性别、部位、手术切除程度和术后随访时间均可能与患者术后精神障碍发生存在相关性。D'ANGELO等[8]研究发现胶质瘤患者术后1年，特别是术后3个月内抑郁症状发生率及程度较术前明显增加，而焦虑症状并无明显影响；进一步分析发现术后抑郁与术前焦虑症状密切相关，且女性多见。该研究结果提示对于术前存在焦虑的患者，临床医生及家庭照顾者更应该关注其术后抑郁等精神症状的发生及转归并予以积极干预，避免影响患者生存质量。

因为神经精神环路的特殊位置，涉及颞叶内侧及额叶的胶质瘤患者往往容易在术后短期内出现精神障碍。SHAH等[9]报道颞叶内侧胶质瘤切除术后患者可能出现短暂的焦虑、自杀或杀人倾向等急性精神障碍；HABETS等[10]报道额叶胶质瘤切除术后也可出现行为异常和妄想等精神障碍，推测这可能与手术进一步导致前扣带皮层活动减少有关，该部位手术也可能导致左乙拉西坦等抗癫痫药物的精神相关副作用发生率增加。对于涉及额颞叶神经环路或术前评估已有精神障碍的患者而言，临床医生更应该积极评估生存期获益率与术后可能出现的相关精神症状对患者甚至家属生活质量的影响。对于恶性胶质瘤而言，激进的肿瘤扩大切除有可能使患者出现严重影响其生存质量的相关精神症状，给患者及家庭照顾者带来极大负担；而对于低级别胶质瘤患者，相对积极的手术方式可能极大延长患者生存时间，即便术后精神障碍发生的可能性增加，但给予心理干预、药物等治疗及术后神经功能环路的重建也可能促使精神症状逐渐好转甚至痊愈。

现有的研究评估表明超过90%的胶质瘤患者自述术后即有抑郁等精神症状发生，而临床医生报告则仅有15%～25%的术后患者存在精神障碍，对该类患者精神症状的重视严重不足，更缺乏有效的干预[11]。因此，神经外科医生应该提高对胶质瘤术后相关精神障碍并发症的认识，及时发现、诊断、干预胶质瘤患者术后精神障碍，提高患者生存质量。

1.3 放化疗及药物相关因素 胶质瘤患者术后放化疗、抗癫痫药物及类固醇激素的使用也可导致或加重患者精神障碍相关症状，疲劳是最常见的症状之一，高级别胶质瘤患者更为多见[12]。术后放化疗可导致弥漫性白质脑病和脱髓鞘病变等，从而促使患者出现认知功能障碍（反应迟钝、注意力分散、执行力下降、长短期记忆力下降、精神运动性语言迟钝等症状）已得到共识[12,13]；但目前对于抑郁等其他精神障碍与术后放化疗是否具有相关性尚不明确[7]。左乙拉西坦等抗癫痫药物和类固醇激素可诱发不同程度的精神障碍。HABETS等[10]报道额叶低级别胶质瘤术后，左乙拉西坦的使用可能诱发严重的精神障碍（如行为异常、偏执妄想等）；MULA等[14]研究发现对于术前存在精神障碍合并癫痫的胶质瘤患者，术后抗癫痫药物（左乙拉西坦和丙戊酸钠）诱发精神症状的副作用发生率增高，需要谨慎使用该类药物。类固醇激素也可能在术后使用1周左右诱发胶质瘤患者出现精神障碍，轻微症状（包括焦虑、易怒和失眠等）相对常见，其发生率为13%～62%；躁狂、抑郁和精神错乱等严重精神障碍相对较少，其发生率约为5.7%，并与药物使用剂量呈正相关性[15,16]。因此，神经外科医生在控制脑水肿和颅内高压及抗癫痫等治疗过程中，应把握好各种抗癫痫药物和类固醇激素的用药指征、剂量、使用和停用时机，特别是对于术前已出现精神相关症状的胶质瘤患者必须谨慎使用该类药物；同时，我们还应及时评估胶质瘤患者治疗过程中精神状态的相关变化，从而更好地指导临床用药。

2 胶质瘤患者精神障碍的评估方法

由于胶质瘤患者精神障碍症状涉及面较广，其精神行为学评估较为复杂，国内外尚没有详细测评流程和标准的相关报道。根据患者所表现的临床症状及主观感受，结合相应的神经心理学量表进行全面分析是目前的主要诊断模式，但文献报道各中心所采用量表不尽相同，也各有优劣。简明精神病评定量表（Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS）和阳性与阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）可用于精神分裂症的评定。BPRS是临床专业人员使用的评定精神病性症状严重程度的他评量表，适用于功能性精神病，主要用于评价精神分裂症各种治疗干预的效果；而PANSS兼顾精神分裂症的阳性症状、阴性症状和一般精神病理症状，较全面的反映了精神病理全貌，主要用于评定不同类型和程度的精神分裂症。而对于焦虑抑郁症状，可采用汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）和汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）、焦虑自评量表（Self-rating Anxiety Scale，SAS）、抑郁自评量表（Self-rating Depression Scale，SDS）、医院焦虑抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale,HADS）来评定。HAMA和HAMD是精神科评定抑郁及焦虑程度使用最普遍的量表，但由于需要专业评定者，且评定过程耗时长，相对限制了这些量表的使用。临床筛查焦虑抑郁时常用耗时较短的SAS、SDS和HADS等自评量表，尤其推荐HADS，因为HADS中焦虑分表各诊断指标均优于SAS，抑郁分表与SDS没有明显差异，且HADS更省时间[17]。因此，临床工作中对于胶质瘤患者手术前后精神症状的评定，往往需要多种神经心理学量表联合使用，才能更好地反映患者的精神障碍类型、严重程度和干预效果，由专科医师对不同症状患者采用个体化、全面的评估策略，保证评估结果的客观性和准确性。

3 胶质瘤患者精神障碍的治疗方法

无论术前是否伴有精神障碍，手术及术后辅助放化疗均可能导致或加重其精神症状，影响患者生活质量[18]。因此，根据患者肿瘤部位及生长方式采用个体化的手术方式及毒副作用较小的术后放化疗方案进行预防尤为重要。对于患者已经出现的精神行为症状，神经外科医生应在精神科医生的协助下根据症状严重程度来选择心理干预、药物干预或综合治疗等治疗方式。

CUIJPERS等[19]认为药物和心理治疗对于抑郁、焦虑等情感性精神障碍均有益。针对轻度抑郁或焦虑症状，可通过高强度的心理治疗（如认知行为治疗、人际关系治疗和支持治疗等）来缓解和消除；而对于中、重度抑郁或焦虑症状，可酌情给予抗抑郁或抗焦虑药物（如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂等）；同时应兼顾对家庭照顾者的心理支持和教育，从而改善胶质瘤患者及其家庭照顾者的生活质量[1,12]。对于出现幻觉和精神错乱的患者，可以采用抗精神病药物（如奥氮平或利培酮等）治疗，规律小剂量使用氟哌啶醇也可能有效[1]。幻觉和精神错乱常与其他精神症状同时发生，治疗其他精神症状的药物也可能诱发或加重该症状，因此，应减少或中断可能引起该症状的药物，如抗抑郁药物（SSRIs）可引起幻觉，停用该药物后幻觉可消失[20]。另外，认知行为治疗、阿凡达疗法、支持治疗等心理干预对于出现幻觉和精神错乱的患者同样有益[1,21,22]。

目前还没有专门针对胶质瘤患者个性和行为改变的干预措施，采用心理治疗和教育、认知行为治疗及神经康复等治疗方式可能有效，但更有效的干预措施和干预时间点的选择还需要更多的前瞻性研究来证实[1]。

4 总结

以往神经外科医生多注重患者生存率、生存时间等预后评价指标，往往忽略了对患者精神障碍的评估和治疗，给患者及家庭照顾者生活带来极大困扰。因此，在采用个体化治疗策略的基础上，全面评估胶质瘤患者手术前后精神状态变化对于提高患者及家庭照顾者生活质量具有重要意义。但目前该领域关注度较少，我们需要对胶质瘤患者精神障碍进行大量研究，明确其发生发展规律，在尽可能提高患者生存率的同时努力改善其生活质量。

[1]BOELE FW,ROONEY AG,GRANT R,et al.Psychiatric symptoms in glioma patients：from diagnosis to management[J].Neuropsychiatr Dis Treat,2015,11：1413-1420.

[2]BOELE FW,VAN UDEN-KRAAN CF,HILVERDA K,et al.Attitudes and preferences toward monitoring symptoms,distress, and quality of life in glioma patients and their informal caregivers [J].Support Care Cancer,2016,24(7)：3011-3022.

[3]COOLBRANDT A,STERCKX W,CLEMENT P,et al.Family Caregivers of Patients With a High-Grade Glioma：A Qualitative Study of Their Lived Experience and Needs Related to Professional Care[J].Cancer Nurs,2015,38(5)：406-413.

[4]MADHUSOODANAN S,OPLER MG,MOISE D,et al.Brain tumor location and psychiatric symptoms：is there any association? A meta-analysis of published case studies[J].Expert Rev Neurother,2010,10(10)：1529-1536.

[5]ACIOLY MA,CARVALHO CH,TATAGIBA M,et al.The parahippocampal gyrus as a multimodal association area in psychosis [J].J Clin Neurosci,2010,17(12)：1603-1605.

[6]HERBET G,LAFARGUE G,MORITZ-GASSER S,et al.A disconnection account of subjective empathy impairments in diffuse low-grade glioma patients[J].Neuropsychologia,2015,70：165-176.

[7]ROONEY AG,CARSON A,GRANT R.Depression in cerebral glioma patients：a systematic review of observational studies[J].J Natl Cancer Inst,2011,103(1)：61-76.

[8]D'ANGELO C,MIRIJELLO A,LEGGIO L,et al.State and trait anxiety and depression in patients with primary brain tumors before and after surgery：1-year longitudinal study[J].J Neurosurg, 2008,108(2)：281-286.

[9]SHAH AH,GORDON CE,BREGY A,et al.Considering iatrogenic psychosis after malignant glioma resection[J].BMJ Case Rep,2014,2014.Doi：10.1136/bcr-2013-201318.

[10]HABETS JG,LEENTJENS AF,SCHIJNS OE.Serious and reversible levetiracetam-induced psychiatric symptoms after resection of frontal low-grade glioma：two case histories[J].Br J Neurosurg, 2016：1-3.

[11]SHAH U,MORRISON T.A review of the symptomatic management of malignant gliomas in adults[J].J Natl Compr Canc Netw, 2013,11(4)：424-429.

[12]《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》编写组.中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南（2015）[J].中华医学杂志,2016,(7)：485-509.

[13]陈忠平,魏大年.脑胶质瘤相关认知功能障碍的研究进展[J].中国神经精神疾病杂志,2009,06(35)：379-381.

[14]MULA M,SANDER JW.Negative effects of antiepileptic drugs on mood in patients with epilepsy[J].Drug Saf,2007,30(7)：555-567.

[15]ROSS DA,CETAS JS.Steroid psychosis：a review for neurosurgeons[J].J Neurooncol,2012,109(3)：439-447.

[16]KOSTARAS X,CUSANO F,KLINE GA,et al.Use of dexamethasone in patients with high-grade glioma：a clinical practice guideline[J].Curr Oncol,2014,21(3)：e493-503.

[17]周炯,王荫华.焦虑抑郁量表评价分析[J].中国心理卫生杂志,2006,20(10)：665.

[18]BEBAWY JF.Perioperative steroids for peritumoral intracranial edema：a review of mechanisms,efficacy,and side effects[J].J Neurosurg Anesthesiol,2012,24(3)：173-177.

[19]CUIJPERS P,SIJBRANDIJ M,KOOLE SL,et al.The efficacy of psychotherapy and pharmacotherapy in treating depressive and anxiety disorders：a meta-analysis of direct comparisons[J]. World Psychiatry,2013,12(2)：137-148.

[20]KOLTHOF HJ.Moderne antidepressiva en hallucinaties[J].Tijdschr Psychiatr,2014,56(6)：407-412.

[21]SIVEC HJ,MONTESANO VL.Cognitive behavioral therapy for psychosis in clinical practice[J].Psychotherapy(Chic),2012,49 (2)：258-270.

[22]THOMAS N,HAYWARD M,PETERS E,et al.Psychological therapies for auditory hallucinations(voices)：current status and key directions for future research[J].Schizophr Bull,2014,40 Suppl 4：S202-212.

R651.1+1 R739.41 R749 (

2016-08-27）

A （责任编辑：甘章平）

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.12.012

*西南医科大学附属医院神经外科（泸州 646000）

（E-mail：chengligang.cool@163.com）