孤独谱系障碍治疗前后血清性激素水平研究☆

柯晓殷张英　寇聪　齐云柯肖舟　杨志伟卢建平

孤独谱系障碍治疗前后血清性激素水平研究☆

柯晓殷*△※张英*△※寇聪*△※齐云柯*△※肖舟*△※杨志伟*△※卢建平*△※

目的 探讨孤独谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）患者在治疗后症状改善的情况下，血清卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteotropic hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）、孕酮和睾酮水平的变化情况。方法 入组21例月龄为（62.19±18.84）月的ASD患者和30名月龄为（64.40± 7.48）月的正常发育儿童（对照组）。孤独谱系障碍患者入组后用心理教育评定量表中文修订版（Chinese version of psycho-education profile-revised，C-PEP）评估其发育水平，并测定血清性激素水平，所有患者均接受康复训练，同时合并经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治疗，6个月后复查C-PEP和血清性激素水平。对照组进行一次性激素检测。结果 ASD组患者在治疗后C-PEP总分的提高有统计学意义（P＜0.001）。治疗前，ASD组与对照组血清FSH、LH水平的差异无统计学意义（P＞0.05），而ASD组E2、孕酮和睾酮水平较高（P＜0.001）；治疗6个月后，ASD组与对照组血清FSH、LH水平的差异无统计学意义（均P＞0.05），而ASD组E2、孕酮和睾酮水平较对照组高（P＜0.001）。与治疗前相比较，ASD组在治疗后血清各性激素浓度的改变无统计学意义（均P＞0.05）。结论 ASD患者的血清E2、孕酮、睾酮浓度升高，且不随症状改变而变化，提示ASD患者血清E2、孕酮、睾酮水平可能具有状态独立性。

孤独谱系障碍 性激素 雌二醇 孕酮 睾酮

孤独谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）的病因尚不明确，男女患病率约为4:1［1］，存在显著的性别差异。国内外众多研究表明，性激素与ASD的发病有关联［2-7］。而且，无论是青春前期ASD患儿［2-3］还是成人ASD患者［4，8］，均存在血清性激素水平改变，提示ASD患者的血清性激素水平改变可能是特质性的，具有时间上的稳定性，但目前国内外尚未见关于此假设的研究报道。为探讨ASD患者血清性激素是否具有时间上的稳定性，是否会随疾病状态改变而发生变化，本研究拟通过检测ASD患者治疗前后血清卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteotropic hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）、孕酮（progesterone，Prog）和睾酮（testosterone，Testo）水平，观察ASD患者在症状改变的情况下，其血清性激素的变化趋势。

1　对象与方法

1.1研究对象 ASD组来自深圳市康宁医院2013年1月至2015年4月门诊和住院治疗的孤独谱系障碍患者。入组标准：①符合《国际疾病与相关健康问题统计分类》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）关于童年孤独症、不典型孤独症或Asperger综合征的诊断标准，经2名主治以上医师确诊；②月龄为24～96个月。排除标准：①患有Rett综合征、童年瓦解性障碍、精神发育迟滞、特定性言语和语言发育障碍或精神分裂症等疾病者；②患有染色体疾病、内分泌疾病或慢性器质性疾病者。

招募2014年9～11月在深圳市福田妇幼保健院儿科儿童保健门诊体检的生长发育正常儿童作为对照组。入组标准：①经家长自我报告及保健医生评估，言语及运动发育正常；②月龄为24～96个月。排除标准：患有染色体疾病、内分泌疾病或慢性器质性疾病者。

所有被试均由监护人签署研究知情同意书。本研究经深圳市康宁医院伦理委员会审核批准。

1.2研究方法 ASD组被试入组后完成心理教育评定量表中文修订版（Chinese version of psycho-education profile-revised，C-PEP）评估，并测定血清性激素水平，经6个月治疗后复查C-PEP和血清性激素，复查时间窗为1个月。对照组被试入组后只进行一次血清性激素水平检测。

1.2.1量表评估 C-PEP是专为孤独症及相关发育障碍儿童个别化评估所设计的量表，具有良好的信效度［9］。该量表包括7个分量表：模仿、精细动作、手眼协调、口语认知、知觉、粗大动作、认知表现。本研究使用该量表获得患儿在这7个领域的发育水平信息，评估其偏离正常发育的特征和程度。检查时，由1名专职的心理治疗师根据量表操作手册对患者进行评估。

1.2.2血清性激素检测 晨起8时抽取空腹外周静脉血约5 mL，离心分离血清后保存于-80℃冰箱中待测。按照研究要求，被试在抽血前不得服用任何影响激素水平的药物。应用化学发光法测定血清中FSH、LH、E2、孕酮、睾酮水平，仪器型号为Beckman Coulter UniCel DxI 800全自动微粒子化学发光仪，仪器及试剂盒均由美国贝克曼库尔特有限公司提供。

1.2.3治疗方法 ASD组患者治疗包括结构化的孤独症及相关障碍儿童治疗教育课程（treatment and education of autistic and related communication handicapped children，TEACCH）与经颅磁刺激治疗（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS），部分患者（共6例）还合并肌注鼠神经营养因子18 μg/d（商品名：恩经复）。TEACCH课程根据孤独症儿童能力和行为特点设计个体化的训练内容，训练内容包括儿童模仿、粗细运动、知觉能力、认知、手眼协调、语言理解和表达、生活自理、社交以及情绪情感等各个方面。rTMS刺激部位包括左侧Broca区、左侧额前、左枕叶；频率为10 Hz，每序列刺激持续10 s，间隔50 s，每次治疗共需时10 min，初始强度为30%运动阈值，在6次之内渐加至80%运动阈值；每个疗程20次，5次/周，连续4周，每个疗程只刺激一个部位，一个疗程结束后则选择其他部位治疗。如不能耐受rTMS治疗，按以下步骤处理：①降低强度；②仍不能耐受，降低频率至5～10 Hz；③仍不能耐受，停止。

1.4统计学方法 使用SPSS 21.0进行统计分析。两组被试的月龄和ASD组C-PEP总分服从正态分布，采用独立样本t检验比较两组月龄，配对t检验比较ASD组治疗前后的C-PEP总分；性激素各指标均不符合正态分布，采用独立样本Wilcoxon检验分别比较治疗前ASD组与对照组、治疗后ASD组与对照组的血清性激素水平，用配对资料Wilcoxon检验比较治疗前后ASD组的血清性激素水平。检验水准α为0.05，双侧检验。

2　结果

2.1ASD组与对照组人口学资料 ASD组共入组21例患者，15例童年孤独症，4例不典型孤独症，2例Asperger综合征。患者男性19例，女性2例；第一次测定性激素时的月龄为34.0～90.0月，平均（62.19±18.84）月，第二次测定性激素时的月龄为39.0～95.0月，平均（67.38±17.91）月。对照组共入组30名正常发育儿童，其中男性24名，女性6名，月龄为49.0～82.0月，平均（64.40±7.48）月。两组性别分布无统计学差异（χ2=0.386，P=0.534）。ASD组第一次（t=-0.510，P=0.615）和第二次（t=0.720，P=0.478）测定性激素时月龄分别与对照组比较，差异无统计学意义。

2.2治疗前后ASD组的C-PEP总分 治疗前ASD组的C-PEP总分为（39.63±24.38）分，治疗后为（53.42±23.26）分，治疗后C-PEP总分的提高有统计学意义（t=-5.644，P＜0.001）。

2.3治疗前后ASD组与对照组的血清性激素水平治疗前，ASD组与对照组血清FSH（Z=-0.737，P= 0.461）、LH（Z=-1.78，P=0.075）水平的差异无统计学 意 义 ，而 E2（Z=-4.122，P＜0.001）、孕 酮（Z=-3.705，P＜0.001）和睾酮（Z=-6.34，P＜0.001）水平有统计学差异，ASD组较高。见表1。

表1　治疗前后ASD组与对照组的血清性激素水平（±s）

表1　治疗前后ASD组与对照组的血清性激素水平（±s）

1）与对照组比较，经独立样本Wilcoxon检验，P＜0.01

组别ASD组治疗前ASD组治疗后对照组n 21 21 30 FSH（mIU/mL）1.58±0.88 1.56±1.06 1.37±0.66 LH（mIU/mL）0.77±1.16 0.66±0.67 0.40±0.36 E2（pg/mL）16.26±11.651）26.96±27.481）5.16±6.70孕酮（ng/mL）0.48±0.321）0.87±1.191）0.20±0.18睾酮（ng/mL）0.12±0.061）0.13±0.071）0.00±0.00

治疗6个月后，ASD组与对照组血清FSH（Z=-0.345，P=0.73）、LH（Z=-1.177，P=0.239）水平的差异无统计学意义，而E2（Z=-4.417，P＜0.001）、孕酮（Z=-3.934，P＜0.001）和睾酮（Z=-6.328，P＜0.001）水平有统计学差异，亦为ASD组较高。见表1。

与治疗前相比较，ASD组治疗后FSH（Z=-0.07，P=0.945）、LH（Z=-0.348，P=0.728）、E2（Z=-1.408，P=0.159）、孕酮（Z=-0.747，P=0.455）和睾酮（Z=-0.154，P=0.877）的血清浓度变化均无统计学意义。见表1。

3　讨论

本研究结果显示，ASD患者在治疗前、后的血清E2、孕酮、睾酮水平均较对照组升高，经过治疗后，ASD患者症状好转，但前述性激素水平的改变并无统计学意义，提示ASD患者升高的血清E2、孕酮、睾酮水平可能并不随着疾病严重程度的改变而发生变化。

Knickmeyer等［10］抽取38例孕妇的羊水，检测其胎儿睾酮水平，并在婴儿出生后进行为期4年的随访研究，结果发现，胎儿期睾酮水平与共情能力呈负相关。Auyeung等［11］发现，胎儿暴露在高睾酮水平的环境中，出生后将发展出更多的孤独症特质，而胎儿期羊水的E2水平和出生后3～4月婴儿的唾液睾酮水平对孤独症特质并无预测作用［6］。不过，Saenz等［12］发现，婴儿出生后（3～4月）血清睾酮水平越高，其在18～24月时会出现越多的孤独症样行为。Ruta等［4］发现，成人孤独症患者的血清雄烯二酮水平升高。Schwarz等［8］也发现成人Asperger综合征患者的睾酮水平升高。然而，也有一些研究得到相反的结论，如发现青少年ASD患者的血清睾酮水平下降［2］。国内学者的研究发现，ASD患者血清孕酮水平降低，而FSH、LH、睾酮、雌二醇、硫酸脱氢表雄酮和雄烯二酮浓度并无改变［3］。本研究发现ASD患者的血清E2、孕酮、睾酮水平升高，而FSH、LH浓度无改变，与前述国内外的研究结果不尽一致，考虑可能与研究对象的种族、年龄、检测标本的种类、研究对象病情严重程度不同等因素有关。本研究还发现，ASD患者血清高E2、孕酮、睾酮状态呈持续性，并未随着症状的好转而降低，这提示ASD性激素水平改变是特质性的。根据内表型的定义［13］，内表型一般具有状态独立性，即不随疾病状态改变而变化。ASD性激素水平改变符合内表型状态独立性的特点，可能是ASD的内表型，但这需要进行更多的研究加以证实。

本研究发现ASD患者血清FSH和LH浓度无改变，与国内研究结果［3］一致，而国外研究则发现患者血清FSH浓度降低［14-15］，研究结果不一致可能与研究对象的种族、年龄不同等因素有关。在下丘脑—垂体—性腺轴中，FSH、LH可调节E2、孕酮、睾酮的分泌，而E2、孕酮、睾酮又可负反馈调节FSH、LH的合成，ASD患者的血清FSH、LH浓度不变，而E2、孕酮、睾酮水平升高，提示患者可能存在下丘脑—垂体—性腺轴调节功能异常，需要进一步的研究来阐明。

雌激素与雄激素可对多种基因的转录进行调控。有研究发现［16］，雌激素能调控催产素、血管加压素的表达，后两者的功能异常则与ASD患者的社交障碍有关［17-19］。性激素可通过多种途径对ASD患者的神经功能和社会交往产生影响，本研究结果提示性激素水平的变化在ASD发病过程中有重要意义，深入探究ASD儿童性激素水平改变的机制可为寻找ASD的病因、发病机制和治疗干预提供新的思路。

然而本研究存在以下局限之处：①经计算，本研究统计分析的检验功效（1-β）值均＜0.75，样本量不足，需要在今后继续扩大样本量及进行更长时间的随访，观察性激素的动态变化；②本研究ASD组纳入标准包括童年孤独症、不典型孤独症和Asperger综合征，疾病不同可能成为研究的混杂因素，将来需要在扩大样本量的基础上根据诊断分层进行分析；③ASD组患者所接受的治疗干预不同可能使研究结果产生偏倚，需要设计更严格的研究方案，统一治疗，以排除此因素的影响；④以正常发育儿童作为对照组难以反映治疗对性激素的影响，如以未治疗的ASD患儿对照更为合理；⑤本研究采用C-PEP作为发育水平变化指标，此评估不能密切反映ASD核心症状的改变，在今后研究中需采用更灵敏的评估方法。

综上所述，本研究对ASD患者在治疗前后血清性激素水平的改变进行初步探讨，发现患者血清E2、孕酮、睾酮浓度较对照组升高，而FSH、LH浓度无改变，经过治疗，患者症状好转，然而前述性激素水平无统计学意义的改变，提示ASD患者血清E2、孕酮、睾酮水平可能具有状态独立性，需要更多研究来阐明这些性激素指标作为ASD内表型的可能性。

［1］寇聪，柯晓殷，张英，等.孤独症流行病学和病因学探讨［J］.国际精神病学杂志，2015，42（2）:132-135.

［2］Croonenberghs J，Van Grieken S，Wauters A，et al.Serum testosterone concentration in male autistic youngsters［J］.Neuro Endocrinol Lett，2010，31（4）:483-488.

［3］游聪，邓红珠，岑超群，等.青春前期孤独症患儿血清性激素水平变化的病例对照研究［J］.中华行为医学与脑科学杂志，2012，21（11）:991-993.

［4］Ruta L，Ingudomnukul E，Taylor K，et al.Increased serum androstenedione in adults with autism spectrum conditions［J］.Psychoneuroendocrino，2011，36（8）:1154-1163.

［5］Ingudomnukul E，Baron-Cohen S，Wheelwright S，et al.Elevated rates of testosterone-related disorders in women with autism spectrum conditions［J］.Horm Behav，2007，51（5）:597-604.

［6］Auyeung B，Ahluwalia J，Thomson L，et al.Prenatal versus postnatal sex steroid hormone effects on autistic traits in children at 18 to 24 months of age［J］.Mol Autism，2012，3（1）:17.

［7］Baron-Cohen S，Lombardo MV，Auyeung B，et al.Why are autism spectrum conditions more prevalent in males［J］.PLoS Biol，2011，9（6）:e1001081.

［8］Schwarz E，Guest PC，Rahmoune H，et al.Sex-specific serum biomarker patterns in adults with Asperger's syndrome［J］.Mol Psychiatry，2011，16（12）:1213-1220.

［9］孙敦科，魏华忠，于松梅，等.心理教育评定量表中文修订版C-PEP修订报告［J］.中国心理卫生杂志，2000，14（4）:222-224.

［10］Knickmeyer R，Baron-Cohen S，Raggatt P，et al.Fetal testosterone and empathy［J］.Horm Behav，2006，49（3）:282-292.

［11］Auyeung B，Baron-Cohen S，Ashwin E，et al.Fetal testosterone and autistic traits［J］.Br J Psychol，2009，100（Pt 1）:1-22.

［12］Saenz J，Alexander GM.Postnatal testosterone levels and disorder relevant behavior in the second year of life［J］.Biol Psychol，2013，94（1）:152-159.

［13］Gottesman II，Gould TD.The endophenotype concept in psychiatry:etymology and strategic intentions［J］.Am J Psychiatry，2003，160（4）:636-645.

［14］Geier DA，Geier MR.A clinical and laboratory evaluation of methionine cycle-transsulfuration and androgen pathway markers in children with autistic disorders［J］.Horm Res，2006，66（4）: 182-188.

［15］Geier DA，Geier MR.A prospective assessment of androgen levels in patients with autistic spectrum disorders:biochemical underpinnings and suggested therapies［J］.Neuro Endocrinol Lett，2007，28（5）:565-573.

［16］Murakami G，Hunter RG，Fontaine C，et al.Relationships among estrogen receptor，oxytocin and vasopressin gene expression and social interaction in male mice［J］.Eur J Neurosci，2011，34（3）:469-477.

［17］Harony H，Wagner S.The contribution of oxytocin and vasopressin to mammalian social behavior:potential role in autism spectrum disorder［J］.Neurosignals，2010，18（2）:82-97.

［18］张嵘，徐新杰，韩济生.催产素在孤独症患者社交障碍中的作用及治疗潜能［J］.中国心理卫生杂志，2011，25（6）: 464-467.

［19］徐新杰，张嵘.性别因素在孤独症发病中的作用［J］.中国心理卫生杂志，2012，26（6）:455-459.

R749.94

A

2015-06-14）

（责任编辑:肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2015.09.011

☆深圳市科技创新委员会资助项目（编号：JCYJ20120829150246-301）（编号：JCYJ20140415092628039）；深圳市卫生计生系统科研项目（编号：201402093）

*深圳市康宁医院儿少精神科（深圳 518020）

△深圳市精神卫生中心

※深圳市脑神经发育障碍康复技术工程实验室