尼古丁治疗帕金森病的研究进展☆

欧汝威郭晓燕综述 商慧芳审校

·综 述·

尼古丁治疗帕金森病的研究进展☆

欧汝威*郭晓燕*综述 商慧芳*审校

帕金森病尼古丁吸烟烟碱型乙酰胆碱受体

帕金森病（Parkinson disease,PD）是中脑黑质多巴胺能神经元变性所致的中枢神经系统变性疾病，以静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常等为主要表现。目前针对PD运动症状应用的左旋多巴制剂等替代治疗仅能缓解症状，不能阻止病情进展。因此，探索治疗的新途径成为目前PD研究的热点。研究发现，除了黑质纹状体多巴胺能通路以外，其他神经递质系统（如烟碱胆碱能系统）也可能与PD的发病有关。尼古丁能激动烟碱型乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptor，nAChRs），保护受损的黑质纹状体，提示尼古丁可能作为一种新型药物推动PD治疗的研究进展。本文就尼古丁及nAChRs激动剂在PD中的作用及具体作用机制做一综述。

1 吸烟

早在1959年就有研究发现PD患者吸烟的比例高于非PD患者[1]，而真正第一次报导吸烟是PD的保护因素则是1968年的一篇回顾性研究[2]。50余年来，已经有50余篇流行病学研究证实了吸烟与PD之间存在负相关[3]。双生子研究也发现，吸烟者较其不吸烟的兄弟姐妺患PD的风险低[4]。不仅主动吸烟者，被动吸烟者患PD的风险也较不吸烟者低[5]；每日吸烟量越大，患PD的风险就越低[6]。但是，也有一些研究者不支持以上结论，认为吸烟者较不吸烟者更容易患其他严重疾病，导致吸烟者死亡率较不吸烟者高，可能在未发现PD时就已死亡；其次，大多数支持吸烟为PD保护性因素的研究为回顾性研究，而PD呈隐袭起病，研究结果易受回忆性偏倚及各种混杂因素的影响[7]。

为进一步明确吸烟与PD之间的关系，Kiyohara C等[8]纳入了54项流行病学研究进行了meta分析，结果发现，目前吸烟者患PD的危险性较不吸烟者低63%，而以前吸烟者（现已戒烟）较不吸烟者低41%。该研究结果显示吸烟是PD的保护因素，同时也表明目前吸烟比以前吸烟对PD的保护作用更显著。

2 尼古丁对黑质多巴胺能神经元具有保护作用

动物实验表明，尼古丁对黑质中受损的多巴胺能神经元具有保护作用。在大鼠实验中，研究者应用6-羟基多巴胺(6-hydroxydopamine，6-OHDA)损伤大鼠黑质纹状体建立PD模型，从而使大鼠纹状体内多巴胺浓度降低，再对多巴胺浓度降低50%和99%以上的两组大鼠分别以皮下注射和口服尼古丁两种方式给药干预，发现对多巴胺浓度降低50%的大鼠，仅皮下注射尼古丁能显著阻止大鼠纹状体中多巴胺的减少，而口服尼古丁并不能阻止多巴胺的减少，也不能增加多巴胺的转运；对多巴胺浓度降低99%以上的大鼠，皮下注射和口服尼古丁两种给药方式治疗均不能显著阻止纹状体中多巴胺的减少。以上研究结果表明，尼古丁对黑质多巴胺能神经元可能具有保护作用，但取决于黑质内多巴胺能神经元受损的程度和给药方式[9]。在猴实验中，研究者在实验组猴饮用水中加入尼古丁让其连续服用6个月后，再应用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine，MPTP）诱导猴黑质纹状体损伤建立PD模型，而对照组猴服用安慰剂6个月建立PD模型。实验组继续给予尼古丁，而对照组则继续给予安慰剂。结果显示，实验组猴纹状体内酪氨酸羟化酶、多巴胺、多巴胺转运体、突触囊泡单胺转运体以及烟碱受体浓度较对照组明显升高，表明尼古丁对黑质的多巴胺能神经元可能具有保护作用[10]。同时，这也解释了尼古丁与PD之间存在负相关的原因。

3 尼古丁能改善左旋多巴诱导的异动症

尼古丁能改善左旋多巴治疗PD动物模型产生的异动症。如在猴PD模型饮用水中加入尼古丁连续服用8周以上，左旋多巴导致的异动症减少约50%[11]；在大鼠PD模型中，多种尼古丁给药方式（饮用水中添加、微泵输注、静脉注射等）都能使左旋多巴导致的异动症减少50%以上[12]。此外，大鼠异动症实验表明，选择性的α4β2和α6β2 nAChRs激动剂也可能改善PD动物模型的异动症[13]。但尼古丁能否改善PD运动症状仍然存在分歧。动物实验显示，尼古丁不能改善PD动物模型的运动症状。研究者给6-OHDA大鼠模型饮用含有尼古丁的水数周后，再给予左旋多巴，发现服用左旋多巴前后，大鼠前肢功能没有明显改善，提示尼古丁不能改善大鼠运动症状[12]。尽管一些个案研究发现尼古丁治疗能改善PD患者的运动症状，但大样本的系统研究结果却不尽相同。如7个开放性试验中6个试验结果支持尼古丁能改善PD患者的运动症状，而4个随机双盲试验中却仅有1个试验结果发现尼古丁治疗后PD患者的运动症状得到改善[14]。造成试验结果不一致的原因可能是由于各试验设计不同，如各个临床试验纳入的PD病例的临床阶段不同以及尼古丁的给药方式（贴剂给药、静脉给药、口香糖嚼服等）、剂量以及治疗周期（从短期到29周不等）不同等。

4 尼古丁对PD作用的机制

4.1 尼古丁对多巴胺能神经元的保护机制尼古丁对多巴胺能神经元的保护作用可能是通过激动黑质纹状体中nAChRs途径实现的：①与α7nAChRs结合，激发T型Ca2+电压门控通道激活使细胞外Ca2+内流，激活细胞内钙离子效应蛋白-钙调蛋白和磷脂酰肌醇，从而激活细胞的存活途径发挥神经保护作用[15]。②增加神经营养因子的表达。研究发现，间断给予成熟大鼠大剂量的尼古丁能激活nAChRs，使体内成纤维细胞生长因子2水平上调，促进神经元前体细胞增殖和提高神经元存活进而起到神经保护作用[16]。③抑制α-突触核蛋白形成。细胞学研究发现尼古丁能稳定α-突触核蛋白的可溶性寡聚形式，阻止PD的主要病理标志α-突触核蛋白异常聚集[17]。此外，尼古丁能通过激活nAChRs减少内质网应激反应和未折叠蛋白反应[18]、增加甲状旁腺激素相关蛋白表达[19]等发挥神经保护作用。

不仅如此，尼古丁还可通过非nAChRs途径发挥神经保护作用。细胞研究发现，低浓度的尼古丁可作为一种抗氧化剂，抑制线粒体复合物1活性，从而减少氧自由基的形成，抑制氧化应激对神经细胞的损害[20]。尼古丁也可通过抑制神经细胞中N-甲基-4-苯基吡啶和钙离子诱导的线粒体肿胀及细胞色素C的释放，维持线粒体的氧化还原状态等发挥神经细胞保护作用[21]。

4.2 尼古丁改善PD运动症状的机制尼古丁对PD运动症状的改善可能是通过激动突触前多巴胺能神经元细胞膜的nAChRs实现的，nAChRs激动后不仅能直接促进多巴胺释放，而且能继发T型Ca2+电压门控通道激活使细胞外Ca2+内流，细胞膜去极化，促进一些神经递质如γ-氨基丁酸、谷氨酸、五羟色胺、去甲肾上腺素等的释放并调节它们的活性，改善PD的运动症状[22]。内源性的乙酰胆碱也能与纹状体中多巴胺能神经元终末的nAChRs结合，但易受乙酰胆碱酯酶的降解，故刺激多巴胺释放的作用微弱；而尼古丁不受乙酰胆碱酯酶降解，因而能较好的发挥刺激多巴胺释放的作用。目前对尼古丁和选择性nAChRs激动剂减少左旋多巴诱导的异动症的具体作用机制尚未明确，突触前多巴胺终末的α4β2和α6β2nAChRs以及脱敏效应在减少左旋多巴诱导的运动障碍中可能发挥了重要作用[23-24]。

5 尼古丁可能产生不良反应

研究发现低浓度的尼古丁能通过激动nAChRs调控海马神经网络功能，而海马是大脑中参与介导成瘾和毒瘾复发的区域，表明尼古丁具有成瘾性[25]。此外，尼古丁能与细胞膜表面的α7nAChRs结合，促进细胞增殖并抑制细胞凋亡，从而增加癌症的患病风险[26]；也能与血管壁上的α 7nAChRs结合，通过一系列信号转导途径，促进动脉粥样硬化的形成[27]。不仅如此，尼古丁还可能与外周及自主神经节后神经元的nAChRs结合，产生相关症状。因此，运用尼古丁治疗PD时可能产生不良反应，开发新型中枢选择性nAChRs激动剂或有裨益。

传统的观点认为吸烟是心肺疾病等的危险因素，不提倡吸烟。但是对尼古丁我们不应该一味的否定，对其作用应得到客观认识，取其精华，去其糟粕。目前的研究表明，吸烟是PD的保护因素，而尼古丁对受损的多巴胺能神经元具有保护功能，尼古丁以及选择性的nAChRs激动剂可能缓解左旋多巴诱导产生的异动症，提示尼古丁可以作为一种新型药物运用于PD治疗。但目前对尼古丁是否能缓解PD患者的运动症状仍存在分歧，需进一步探讨其具体作用机制和进行大样本的前瞻性随机双盲对照临床试验以明确其对PD的治疗作用。

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R742.5(

2013-01-29）

A（责任编辑:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2013.11.018

☆ 本课题由国家自然科学基金(编号：30973149)和四川省科技厅支撑计划(编号：2010SZ0069)资助

*四川大学华西医院神经内科（成都 610041）

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