首发重性抑郁障碍治疗前后静息态脑功能研究☆

郭俐利徐成相洁李霞郭鸣鹏吴文慧高强陈俊杰张克让

·论 著·

首发重性抑郁障碍治疗前后静息态脑功能研究☆

郭俐利*徐成☉相洁△李霞※郭鸣鹏*吴文慧*高强☉陈俊杰△张克让*

目的 利用静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rfMRI）技术研究首发未用药重性抑郁障碍患者抗抑郁药物治疗前后脑局部一致性（regional homogeneity，ReHo）的变化。方法 对25例首发未用药重性抑郁障碍患者分别于治疗前和治疗8周后进行静息态功能磁共振扫描，采用配对t检验分析组间差异。结果 与治疗前相比，经8周抗抑郁药物有效治疗后首发未用药重性抑郁障碍患者右侧额内侧回、左侧顶下小叶、左侧颞中回、左侧脑岛、右侧楔前叶、左侧内侧和旁扣带回、双侧小脑后叶ReHo值降低（校正前单个体素P＜0.001，AlphaSim多重比较校正k≥6）；右侧额中回、左侧额内侧回、右侧顶下小叶、左侧中央后回、右侧颞中回ReHo值增高（校正前单个体素P＜0.001，AlphaSim多重比较校正k≥6）。结论首发未用药重性抑郁障碍患者默认网络存在广泛功能异常，这可能是抑郁障碍发病的神经基础，经8周抗抑郁药物治疗后，功能异常可部分逆转；基于ReHo的静息态fMRI技术可以动态评价抗抑郁药物的疗效。

重性抑郁障碍 抗抑郁药物治疗 静息态功能磁共振 局部一致性

抑郁障碍发病机制复杂，临床多以抗抑郁药物治疗为主，有效率仅60%～80%[1]。因此，探索抗抑郁药物作用的神经基础，寻找对治疗有指导意义的生物学指标成为目前的研究热点。随着功能影像技术的问世，抑郁障碍脑功能影像研究迅速发展，其中静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rfMRI）操作简便，结果可靠，研究较多。局部一致性（regional homogeneity，ReHo）分析方法可对全脑功能影像数据进行脑区自发活动的一致性分析，适用于抑郁障碍静息态脑功能研究。以往研究表明,抑郁障碍患者脑局部一致性存在广泛异常[2-3]，经抗抑郁药物治疗后可部分逆转[4-6]，但涉及的脑区不同，可能与病程和药物等因素的影响有关。本研究采用rfMRI技术结合ReHo分析方法研究首发未用药重性抑郁障碍患者在抗抑郁药物治疗前后脑功能的变化，探索抗抑郁药物作用机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选自2010年5月至2012年12月在山西医科大学第一医院精神卫生科门诊及病房就诊的抑郁障碍患者，由2名经过严格培训且具有丰富临床经验的精神科医师筛选。入组标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（Di⁃agnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition，DSM-Ⅳ）重性抑郁障碍诊断标准，首发未用药；②汉族；③右利手；④年龄18～50岁；⑤汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）24项评分＞21分。排除标准：①由器质性疾病或药物引起的继发性抑郁障碍或双相障碍；②符合美国精神障碍诊断与统计手册第四版轴Ⅰ障碍定式检查（Structured Clinical Interview for DSM-ⅣPatients，SCID-P）-病人研究版中精神分裂症、分裂情感性障碍或酒药依赖诊断标准的患者；③患有严重的躯体疾病、神经系统疾病或幽闭恐怖者；④体格检查和实验室检查发现有异常生化指标，或脑电图、心电图异常者；⑤有严重自杀自伤倾向的患者；⑥严重兴奋、冲动不合作的患者；⑦妊娠或哺乳期妇女；⑧一个月内参加过其他科研治疗的患者。

共收集39例患者，对其中经过8周规范抗抑郁治疗的患者进行追踪，共25例。分别于治疗前和治疗8周后对25例患者进行功能磁共振扫描，选择经盐酸氟西汀分散片规范化治疗8周后达临床痊愈（HAMD24减分率≥75%或者HAMD24评分＜7分）且图像数据符合标准（平移小于2mm，旋转移动小于2°）的患者进入患者组，共23例，男12例，女11例，年龄19～50岁，平均（32.04±8.87）岁，受教育年限9～19年，平均（12.35±3.34）年。

本研究得到山西医科大学第一附属医院伦理委员会的批准，患者入组前所有被试均获得本人或其法定监护人的同意并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 临床评定方法 治疗前后对患者组进行HAMD24评定，由2名在评定前经过评估一致性检验（对39名患者进行评估，ICC=0.81）的临床医师进行。

1.2.2 磁共振扫描 成像设备为西门子公司产Mag⁃netom Trio（A Tim System）3T全身磁共振成像系统，12通道头线圈用于信号接收。受试者取仰卧位，头戴专用无磁耳机，使用橡皮耳塞，用海绵垫固定头部，以减少噪音和头部移动伪影。嘱受试者安静、闭目、呼吸平稳、头部勿动、尽量不进行任何思维活动。具体扫描过程和序列参数如下：①轴位Tl加权像：扫描范围包括全脑，采用快速自旋回波序列（spin echo，SE），横轴位扫描基线平行前后连合线，扫描参数分别采用重复时间（repetition time，TR）580ms，回波时间（echo time，TE）18ms，33层，采集距阵256×144，视野（field of view，FOV）256×l92mm，层厚4mm，间隔0mm，扫描9min14s；②静息状态fMRI功能图像：采用血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent，BOLD）序列，TR=2000ms，TE=30ms，FA=90°，32层，采集距阵64×64，FOV 192×l92mm，层厚3mm，间隔0mm，220次采集，扫描7min10s。

1.2.3 治疗方法 患者组给予盐酸氟西汀分散片规范化治疗8周，初始使用剂量为20mg/d，逐渐增加剂量，至4周末达到个体有效治疗剂量（20～60mg/ d）。此规范化治疗中要求不能合并其它抗抑郁药物、抗精神病药、心理治疗和MECT治疗。

1.3 数据处理

1.3.1 fMIR数据处理 使用MRIcron讲数据转化为NIFTI格式，然后将每个个体220个时点的数据纳入DPARSF V2.0软件（http://www.restfmri.net/forum/ DPARSF）。依次进行时间校正、头动校正、空间标准化、空间平滑（使用4mm×4mm×4mm的半高全宽高斯核）、滤波及去线性漂移和局部一致性分析。

1.3.2 ReHo分析 使用肯德尔和谐系数（Kendalls coefficient concordance，KCC）作为指标以度量全脑每个单一像素与其邻近26个像素时间序列变化的一致性，此方法可以反映一个功能区内不同体素的时间序列之间的相似程度。KCC值0～1，代表BOLD信号的局部一致性由弱到强。通过计算全脑每个像素的ReHo值，得到每个被试的Re⁃ Ho图。

1.4 统计学方法 使用REST V1.5软件（http://www. restfmri.net）进行分析。采用配对t检验比较患者组治疗前后ReHo值差异，校正前单个体素P＜0.001，经AlphaSim多重比较校正后团块大小超过6个体素的脑区认为差异有统计学意义。使用xjview 插 件（http://people.hnl.bcm.tmc.edu/cuixu/ xjview/guestbook/download.pl）计算有统计学差异体素的所在脑区、体积（cluster大小）、强度及其坐标（MNI坐标）。

2 结果

2.1 一般资料 患者组治疗前HAMD24评分平均（26.57±5.24）分，治疗后HAMD24评分平均（3.39± 1.41）分，治疗后低于治疗前,差异有统计学意义（t=20.457，P＜0.001）。

2.2 影像学结果 患者组治疗后与治疗前自身比较，治疗后有9处脑区ReHo值显著低于治疗前（校正前单个体素P＜0.001，AlphaSim多重比较校正k≥6），有5处脑区ReHo值显著高于治疗前（校正前单个体素P＜0.001，AlphaSim多重比较校正k≥6）见表1及图1。

表1 患者组治疗前后自身比较差异脑区

图1 患者组治疗前后自身对照差异脑区（红色表示治疗前高于治疗后，蓝色表示治疗前低于治疗后）

3 讨论

本研究应用ReHo分析方法观察首发未用药重性抑郁障碍患者治疗前后静息状态脑功能的变化，排除病程和用药史的影响，使研究结果更为可靠，这是本研究的创新之处。

本研究发现，患者组治疗前较治疗后双侧小脑后叶、右侧额内侧回、左侧顶下小叶、左侧颞中回、左侧脑岛、右侧楔前叶、左侧内侧和旁扣带回的ReHo值显著增高，而右侧额中回、左侧额内侧回、右侧顶下小叶、左侧中央后回、右侧颞中回的ReHo值显著降低。此发现支持抑郁障碍病理神经环路即皮层-边缘系统-纹状体-丘脑存在的假说，并且符合Raichle等[7]提出的默认网络（de⁃fault mode network，DMN）假说。Posner等[8]发现重性抑郁障碍（major depression disorder，MDD）患者DMN内功能连接显著增高。Alexopoulos等[9]发现老年抑郁障碍患者DMN内功能连接增强与其消极情绪相关。Zhu等[10]发现MDD患者DMN前部和后部功能连接异常。国内研究发现抑郁障碍患者DMN内功能连接呈现前部升高后部降低的模式[11]。因此，我们推断重性抑郁障碍患者静息态默认网络功能异常可能是重性抑郁障碍发病的神经基础。

本课题组之前的研究[12]发现首发未用药重性抑郁障碍患者左侧额下回、右侧额上回及额中回、左侧中央前回及中央后回、双侧颞下回和双侧小脑ReHo值显著降低，本研究发现治疗后右侧额中回、左侧中央后回ReHo值较正常对照组较治疗前显著增高，治疗后HAMD24评分显著低于治疗前，提示抗抑郁药物治疗在改善症状的同时可部分逆转异常脑功能。以往研究也有类似发现，Ishizaki等[13]研究老年抑郁患者抗抑郁药物治疗前后局部脑血流量的改变，推测左侧前额叶皮质血流量增高可能是抑郁障碍的状态性改变，经抗抑郁药物治疗后可逆转。综上，我们推测逆转异常脑功能可能是抗抑郁药物治疗作用的神经基础，fMRI有可能发现客观的生物学指标，指导重性抑郁障碍的诊断和治疗，预测抗抑郁药物治疗的疗效。

本课题组之前研究[12]发现MDD患者双侧小脑ReHo值显著降低，本研究发现治疗后患者组双侧小脑后叶ReHo值仍显著低于治疗前，未经抗抑郁治疗逆转。提示抑郁障碍患者治疗后仍存在一定脑功能异常，这可能是重性抑郁障碍的素质性改变，也可能成为日后抑郁障碍复发的神经基础。但这与以往研究所发现脑区不同，Lai等[14]对度洛西汀治疗6周后的重性抑郁障碍患者进行静息态扫描，发现患者患者组较正常对照组右侧额上回和右侧额中回的局部一致性增高，右侧颞上回的局部一致性降低。Ishizaki等[13]发现老年抑郁患者双侧内侧、背外侧额叶和顶叶血流量的改变不可经抗抑郁治疗逆转。这可能与研究方法、所用药物和年龄因素有关。

本研究由于受临床病例收集的限制，未对性别、年龄、受教育程度及病程等因素做分层分析，因此本研究结果待进一步分组重复验证。ReHo虽然关注全脑的功能脑区，但有可能忽视特定脑区的功能特征。因此尚需今后进一步扩大样本量，采取功能连接等方法对本研究的结果加以验证。

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A resting-state fMRI study on first-episode,treatment-naive patients with major depression disorder be⁃fore and after antidepressant treatment.

GUO Lili,XU Cheng,XIANG Jie,LI Xia,GUO Mingpeng,WU Wenhui,GAO Qiang,CHEN Junjie,ZHANG Kerang.Department of Psychiatry,First Hospital of Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,China.Tel:0351-4639456.

Objective To examine the values of Regional Homogeneity(ReHo)in first-episode,treatment-naive patients with major depressive disorder before and after antidepressant treatment in order to explore the neural mecha⁃nism of antidepressants.Methods Twenty-five first-episode,treatment-naive patients with major depressive disorder, which met with DSM-IV diagnosis criteria underwent fMRI resting-state scans before and after 8-week antidepressant treatment.Paired Samples T-test was used to analysis the differences between two groups.Results The ReHo in the pa⁃tient group after treatment were significantly decreased in the right medial frontal gyrus,left inferior parietal lobule,left middle temporal gyrus,left insula,right precuneus,left cingulate gyrus and posterior lobe of the cerebellum,while signif⁃icantly increased in the right medial frontal gyrus,left medial frontal gyrus,right inferior parietal lobule,left postcentral gyrus and right middle temporal gyrus compared with before treatment.Conclusions Extensive abnormal activity within the default mode network in the resting-state may be involved in the neuropathophylogical substrate of depression and the abnormal activity can be partly reversed by antidepressant treatment,suggesting that regional homogeneity can be used to dynamically evaluate the effect of antidepressant treatment.

Major depressive disorder Antidepressant treatment Resting-state fMRI Regional homogeneity

A

2013-07-10）

（责任编辑:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2013.11.002

☆ 国家自然科学基金面上项目(编号：30971054，81171290)；山西省青年科技研究基金（编号：2012021036-4）

*山西医科大学第一医院精神卫生科(030001太原)

☉ 山西省人民医院

△ 太原理工大学计算机科学与技术学院

※武装山西总队医院精神卫生科

（E-mail：krzhang_sxmu@vip.163.com）